通过原位预测抗菌耐药性来鉴定新型β-内酰胺酶底物活性

AMR是一种因过度使用和滥用抗菌素而加速发生的全球卫生危机。在革兰氏阴性病原菌中，耐药大肠杆菌（E.co）和铜绿假单胞菌（P.ae）是一个迫切和关键的问题。目前，诊断抗生素耐药性的金标准是基于培养的表型方法。然而，抗生素敏感性试验（AST）的周转时间往往超过了危及生命的疾病感染治疗的最佳时间。此外，表型测试并不能揭示抗性的遗传基础。由此，基于WGS的基因型方法优势凸显，发展势头也越来越快。不过，WGS数据的分析依赖于生物信息学平台，而当前生信管道的发展存在滞后。基于此，Tsang等人开发了两种预测模型，一种是规则基础模型，另一种是逻辑回归模型（LR），这些模型被用于预测E.co和P.ae的耐药表型。研究致力于β-内酰胺酶类耐药性的预测，并针对性找出具有底物特异性的耐药决定因子。

简单来说，作者以115例E.co和102例P.ae的多重耐药株的全基因组信息作为分析数据，然后利用所构建的2种预测模型对菌株的β-内酰胺类耐药性进行预测。在预测性能上，LR模型的预测性能相对较好。另外，通过对每个耐药决定因子赋予权重（以评估决定因子对耐药表型的贡献），LR模型针对每种抗生素和病原菌筛选出了5个最高权重的决定因子。在这些决定因子中，部分是已知且验证过的，而部分则是未知的。据此，作者开展基因表达实验进行验证，结果不仅证实了某些先验知识，还证明了研究发现的7个高权重的AMR决定因子具备不同的β-内酰胺类底物活性（显著提高菌株的耐药性（≥2倍）），详见表1。

总的来说，作者不仅提出了一个基于基因型预测表型的生信管道，还可根据生信管道挖掘到某些抗生素的耐药决定因子。不过，值得注意的是，研究对这些靶标的验证是基于基因的表达，而在基因未表达之前，某些菌株已表现出耐药性。因而，研究在挖掘具备β-内酰胺类底物活性的耐药决定因子挖掘上，尚有欠缺。

表1 基于基因表达和微量肉汤稀释法验证耐药基因的β-内酰胺类底物活性

原文链接：https://doi.org/10.5281/zenodo.3988480.