万古霉素PET示踪剂：区分感染与无菌炎症的新型细菌靶向成像技术

研究背景

细菌感染，尤其是由抗生素耐药细菌引起的感染，是全球健康的重大威胁。早期和准确的诊断对于有效治疗细菌感染和改善患者预后至关重要。当前用于深层感染的诊断方法（如CT、MRI、PET和SPECT）只能提供间接的感染证据。

基于此，本文开发并评估两种18F标记的万古霉素缀合物（[18F]BODIPY-FL-vancomycin和[18F]PQ-VE1-vancomycin）在小鼠肌炎模型中区分细菌感染和无菌炎症的潜力。

研究方法

通过感染小鼠与革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌（S. aureus）或革兰氏阴性细菌大肠杆菌（E. coli）来测试示踪剂的特异性。对照组使用Cytodex珠子诱导无菌炎症，或使用磷酸盐缓冲液作为对照。使用动态PET测量、生物分布分析和免疫组织病理学来确定示踪剂分布和细菌负担。

结果评价

在动态发射PET扫描期间，[18F]BODIPY-FL-vancomycin的摄取在示踪剂给药后20分钟左右达到平台期（见图2A）。相比之下，[18F]PQ-VE1-vancomycin的PET信号在ROIs中随时间持续增加。当进一步比较感染条件时，观察到金黄色葡萄球菌感染部位对两种18F-vancomycin-PET示踪剂都显示出高SUVmean值（见图2B）。此外，在注射[18F]BODIPY-FL-vancomycin和[18F]FDG的小鼠中观察到高膀胱信号，而在注射[18F]PQ-VE1-vancomycin的小鼠中观察到肝脏区域的显著信号（见图2C）。

图2 (A) 不同感兴趣区域（ROIs）中所有PET示踪剂的时间活动曲线；(B) 在动态发射扫描的最后两个10分钟帧（注射后30分钟）分析中，后腿的示踪剂摄取量以ROIs形式呈现，包括两种18F-万古霉素-PET示踪剂和[18F]FDG。(C) 每种示踪剂的两只动物的代表性PET影像（冠状视图），显示在左侧后腿的E. coli或S. aureus感染区域与对侧由Cytodex珠子诱导的炎症区域的示踪剂信号。

两种万古霉素PET示踪剂[18F]BODIPY-FL-万古霉素和[18F]PQ-VE1-万古霉素在肾脏、脾脏和肺部积累较高，其中[18F]PQ-VE1-万古霉素的信号更强，表明其清除速度慢（见图3A）。所有三种PET示踪剂在金黄色葡萄球菌（S. aureus）感染部位显示出最高信号，其中[18F]BODIPY-FL-万古霉素的T/NT比值最高（见图3B和3C）。 [18F]BODIPY-FL-万古霉素在大肠杆菌感染部位有积累，而[18F]PQ-VE1-万古霉素则没有（见图3B）。

图3(A) [18F]BODIPY-FL-万古霉素和[18F]PQ-VE1-万古霉素的生物分布。对于两种基于18F-万古霉素的PET示踪剂，在注射后60分钟的示踪剂分布。用颜色突出显示的是后腿示踪剂摄取量，以及来自前肢的对照肌肉组织（紫色）。(B)“无菌后腿”是一个分开的条形图，代表PBS对照（蓝色）和Cytodex珠子诱导的炎症（绿色）。“感染后腿”代表金黄色葡萄球菌（红色）或大肠杆菌感染（棕色）。(C)放大显示后腿中S. aureus或E. coli诱导的肌炎、Cytodex珠子诱导的炎症或用PBS注射的对照腿部的两种18F-万古霉素-PET示踪剂和[18F]FDG的摄取量。

通过组织学检查确认了金黄色葡萄球菌感染动物的组织样本中存在革兰氏阳性球菌，并观察到强烈的免疫反应（见图4）。大肠杆菌感染组织中未观察到BODIPY-FL-万古霉素信号，但检测到肌肉内免疫细胞水平增加，证实了炎症的存在。

图4 (A) 细菌性或无菌性肌炎小鼠组织活检的组织学分析。 (B) 从感染金黄色葡萄球菌（S. aureus）或大肠杆菌（E. coli）的小鼠后腿收集的H&E染色组织活检，或由于注射Cytodex珠子而发生肌炎的小鼠。在感染S. aureus的组织中可以观察到大量细菌和免疫细胞的聚集。通过DAPI染色显示感染或发炎组织中的免疫细胞浸润（紫色箭头）

讨论

18f -万古霉素- pet示踪剂可以添加到现有的万古霉素示踪剂的工具中，用于革兰氏阳性细菌感染的成像，以及区分细菌感染和炎症。这些PET示踪剂具有检测深层感染的优势，而荧光标记的万古霉素示踪剂则不容易做到这一点。测试万古霉素- pet示踪剂临床应用可行性的下一步将包括在小鼠植入物感染模型和人类死后植入物感染模型中的应用。尽管目前的研究结果令人鼓舞，但还需要进一步的研究来评估基于万古霉素的PET示踪剂在细菌靶向分子感染成像中的临床适用性。

参考文献：Spoelstra G B, Braams L M, IJpma F F A, et al. Bacteria-targeted imaging using vancomycin-based positron emission tomography tracers can distinguish infection from sterile inflammation[J]. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2024: 1-12.