下一代生物制药生产的分析平台应该是什么样的呢？

生物治疗产品，特别是复杂的产品，如单克隆抗体（mAbs），具有多达20-30个关键质量属性（CQAs），因此需要收集正交、高分辨率的分析工具来表征和使表征成为一项资源密集型的任务。正如本意见中所讨论的，需要降低开发生物治疗产品的成本，以及采用工业4.0和最终采用工业5.0范式的需要，正在推动对现有分析平台的重新评估。下一代平台将减少离线测试，重新关注在线测试和实时监控，多属性监控，以及广泛使用高级数据分析和自动化。与现有平台相比，它们将更复杂、更敏感、资源更精简、响应性更快。

关键发现

1、 变化的驱动因素

表1 具有相应的分析/功能方法、分析时间和分析模式的CQAs

全球制造业正处于实施工业4.0和即将实施的工业5.0的各个阶段。到目前为止，生物制药行业在这一转变中比较滞后，但看看目前围绕人工智能（AI）和机器学习（ML）在日常生活中实施的炒作，我们推测这一转变最终会发生。将举例说明这种转变的一些关键属性包括更大的自动化、实时监控、高级数据分析和实时过程控制。下一代的分析平台必须能够满足这些要求。

2、下一代的分析平台应该如何有所不同呢？

表2 用于实时监测质量属性的光谱和数据分析工具

表3 MAM方法可以替代传统的CQA监测方法

实时分析，包括及时控制和监测CQAs和关键性能参数（CPP），是PAT的基本方面。由于其快速的测量时间、无损性和提供样品的分子指纹的能力，光谱技术是有价值的PAT工具来确定大量成分的浓度。与色谱技术相比，光谱方法要快得多（典型的在毫秒到秒内产生的光谱）。虽然历史上光谱学的应用一直因缺乏特异性而受损，如高效液相色谱（HPLC）和质谱提供了离线工具，但数据分析的进步在很大程度上弥合了这一差距。表2总结了在生物发育过程中监测的光谱技术和特定属性。2D液相色谱（LC）系统依赖于通过串联连接两种正交LC技术来增加峰值容量和分辨率，有助于更快地分析CQAs分析和容易的质量兼容性。许多研究人员已经证明了PTM分析的多维分离（表3）。除此之外，繁琐的分析，如肽映射，已经通过使用2D LC实现了显著的时间和资源效率（表3）。

3、下一代的分析平台应该是什么样的呢？

图1 下一代分析平台的原理图

表4 下一代分析平台的总结

图1和表4说明了下一代分析平台的样子。该平台可以可视化为两个领域。内部领域涉及过程内分析，并支持实时监控、实时决策和实时过程控制。它主要包括基于光谱学的检测和先进的数据分析。其他传统工具的超快版本，如HPLC，也可能在这个领域找到自己的位置。外部领域主要包括离线工具，它们是为生物治疗产品的详细描述而设计的。这里的目的是提供对内部领域的功能的持续验证。已经有重大的方法发展，可以提供更深入的理解物理化学和更高级的结构分析这类产品比以往任何时候。例如，二维核磁共振已被用于酶活性的分析，随后允许对高分子量蛋白质的结构有更深入的了解，而基于动态光散射机器学习（DLS-ML）的蛋白质聚合估计可以替代传统的基于尺寸排阻色谱法（SEC）的聚合分析，具有显著的好处。

结论

生物治疗产品的制造商必须计划和实施重新启动当前的分析表征。正如我们所讨论的，动机有很多，特别是需要使生物制造具有成本效益，并与即将到来的工业4.0/5.0过渡保持一致。虽然现有的平台一直很有效，并且能够支持行业，但它们也存在一些明显的弱点。虽然有许多方法可以改进现有的平台，但我们强调了我们认为需要采取紧急行动的最关键的三个方面。首先，需要从依赖繁琐的离线分析过渡到在线或内联分析。离线分析将继续存在，但作为备份和验证性分析的外部领域。实时监测和实时控制的过程内分析的任务将被委托给光谱方法，并结合传统离线工具的超快版本，如HPLC。第二，是在过程监测和QC中结合多属性监测，显著减少了需要收集的样本数量、采样量和需要常规运行的分析数量。我们预计将使用一种这样的MAM方法来取代3到5种传统的分析方法（表3）。最后，需要实现在分析表征中使用先进的数据分析。这可能是已经常规进行的化学计量学分析，以从光谱学工具中收集过程和产品的理解。它还可以使繁琐的数据分析，如质谱数据分析，自动化和准确。它还可能导致现有工具的较新应用程序（如前面讨论的DLS示例）。最后，它可以分析来自多个分析工具的数据，用于确定的目的，如演示生物相似性或过程监测。

通过这些更有效、高通量和协同有效的方法重新启动分析范式，将最终为更经济的治疗方法铺平道路。通过聪明地选择相关的分析工具和基于化学计量学的分析表征，向在线监测的过渡，有助于促进PAT倡议，从而提供一致的药物质量和目标产品概况。下一代分析平台提供了显著的优势，包括对复杂的新产品的深入了解，以及对每个工艺点的产品质量的实时监控。虽然MAM可以促进快速分析，但高级的数据分析可以确保更有效地使用数据，并帮助提供一个有效的过程监测和控制方案。最后，监管机构通过在GMP环境中对实时和数据分析工具的资格鉴定、验证、风险评估和实施等方面提供适当的指导，发挥了重要作用。因此，很明显，现在是时候改进现有的分析平台了。

原文：Rathore, A. S., & Sarin, D. (2024). What should next-generation analytical platforms for biopharmaceutical production look like?. Trends in biotechnology, 42(3), 282–292. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2023.08.008