AI对抗致命蛇毒：诺奖得主领衔，新技术或改写抗毒血清未来

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来源：杨融

2025-03-21 08:14:54

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核心提示：2024年诺贝尔化学奖得主、华盛顿大学教授David Baker与丹麦技术大学Timothy P. Jenkins教授等研究者通过使用深度学习方法从头设计蛋白质，以结合 3FTx 家族的短链和长链 α-神经毒素和细胞毒素。这种有效、稳定且易于制造的毒素中和蛋白可以为更安全、经济高效且广泛可用的下一代抗蛇毒血清疗法提供基础。

毒蛇咬伤：一场被忽视的全球健康危机

你可能不知道，毒蛇咬伤（snakebite envenoming）被世界卫生组织列为“被忽视的热带病”（NTD）之一。每年全球有超过200万人被毒蛇咬伤，其中约10万人死亡，30万人因肢体坏死或神经损伤终身残疾。在撒哈拉以南非洲、南亚等医疗资源匮乏地区，毒蛇咬伤的致死率尤为触目惊心。

目前，抗蛇毒血清是唯一的救命手段，但其生产依赖动物免疫（如马或羊），成本高昂且需全程冷链运输，偏远地区难以获取。更棘手的是，传统血清中的抗体对蛇毒中的关键毒素——三指毒素（3FTxs）——中和效果有限，导致治疗失败率高。

图1. 3FTxs结构及作用靶标。

a、3FTxs 的结构（蛋白质数据库（PDB） 1QKD）。b，IA 型细胞毒素的代表（深粉色）（PDB 5NQ4）与脂质双层相互作用。c，肌肉乙酰胆碱（ACh）受体（浅蓝色）（PDB 7Z14)36.ACh 结合位点以紫色描绘。d，使用 RFdiffusion 的 α-cobratoxin 结合剂设计示意图。

传统疗法的瓶颈：为什么抗蛇毒血清不够用？

1、生产难题：

抗蛇毒血清需通过反复注射蛇毒使动物产生抗体，耗时数月且成本高。

动物个体差异导致抗体浓度不稳定，不同批次疗效参差不齐。

2、疗效局限：

3FTxs是蛇毒中的“致命杀手”，可阻断神经信号传递、破坏细胞膜，导致呼吸衰竭或组织坏死。但这类毒素在动物体内免疫原性弱，难以诱导高浓度中和抗体。

3、副作用风险：

血清中的异源蛋白可能引发过敏反应，严重时甚至危及生命。

AI破局：从头设计“解毒蛋白”

2024年诺贝尔化学奖得主David Baker团队联合丹麦技术大学，在《Nature》杂志发表突破性研究：利用深度学习算法（RFdiffusion）从头设计蛋白质，精准中和3FTxs毒素。这一技术有望彻底改变抗蛇毒治疗模式。

AI设计的“解毒蛋白”如何实现降维打击？

精准靶向毒素弱点：

针对3FTxs的α-神经毒素和细胞毒素，AI设计的小分子蛋白可“锁死”毒素活性区域，阻断其与人体细胞结合。例如，对眼镜蛇细胞毒素，AI蛋白直接包裹其破坏细胞膜的“三指环”，阻止毒素插入细胞膜。

四大核心优势：

1、无需动物免疫：通过计算机模拟设计，避免依赖动物血浆，生产更可控。

2、超高稳定性：耐高温（>60℃），无需冷链运输，适合偏远地区使用。

3、穿透力强：小分子蛋白可快速渗透至毒素作用部位，减少组织损伤。

4、低成本量产：利用微生物发酵技术，成本仅为传统血清的1/10。

从实验室到救命药：AI设计的蛋白有多强？

研究团队通过实验验证了AI蛋白的疗效：

图2. 3FTx结合蛋白的实验表征。

a．设计与其 3FTx 靶标（深蓝色，ScNtx;深紫色，α-cobratoxin;深粉色，共有细胞毒素）结合的蛋白结合物（灰色）的模型。b，纯化蛋白的 SEC 痕量。mAU，毫吸光度单位。c，SPR 结合亲和力测量。彩色实线表示使用异质配体模型的拟合，解离常数（Kd）值。RU，响应单位。d，CD 数据证实了 3FTx 结合蛋白中存在 αβ-二级结构及其热稳定性。θ，摩尔椭圆度。

图3. 3FTx结合蛋白的晶体结构与设计模型非常吻合。a， SHRT 设计的 Apo 态晶体结构。b， LNG 设计与 α-cobratoxin 复合物的晶体结构。c， CYTX_B10 设计的晶体结构与 Naja pallida 细胞毒素复合物。

动物实验：注射致死剂量神经毒素的小鼠，在AI蛋白保护下全部存活，且无神经损伤。

结构验证：晶体结构显示，AI蛋白与毒素的结合位点与计算模型高度吻合（原子级精度）。（图3）

体外测试：使用表达肌肉型 nAChRs 的人源横纹肌肉瘤细胞系，在膜片钳实验中评估了设计在功能上中和α神经毒素的能力。当与 ScNtx 预孵育时，SHRT 设计以 1：1 的摩尔比（毒素：粘合剂）实现了完全中和，这优于先前表征的 ScNtx 纳米抗体（TPL1163_02_A01）52（图 4a）同样，LNG 设计比先前表征的 α-眼镜蛇毒素纳米抗体（TPL1158_01_C09）具有更好的中和效力52，以 1：1 的摩尔比（毒素：粘合剂）实现全面保护。中和所有测试的3FTxs亚型，抑制效率达90%以上。