Cell-利用“超急性排斥反应”抗癌丨改造新城疫病毒（NDV-GT）在难治性癌症患者中的应用

摘要

溶瘤病毒（OV）疗法在治疗恶性肿瘤方面显示出巨大潜力，但其在临床实践中的应用受到生物安全性和缺乏内在免疫力的限制。为了克服这些限制，本研究通过基因工程改造新城疫病毒（NDV），引入猪源性α1,3-半乳糖转移酶（α1,3-GT）基因，开发了一种新型溶瘤病毒NDV-GT，旨在增强抗肿瘤免疫反应并克服现有溶瘤病毒的局限性。在非人灵长类动物模型中，静脉注射NDV-GT显示出对原发性肝细胞癌的显著治疗效果。进一步的临床试验纳入23名难治性癌症患者，包括肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、食管癌和黑色素瘤等，结果显示NDV-GT治疗的疾病控制率达到90 %，且未出现严重不良反应。本研究为NDV-GT在癌症治疗中的应用提供了坚实的理论基础和临床证据。

结果与讨论

NDV-GT的设计与特性

NDV-GT是通过将猪源性α1,3-GT基因插入到NDV基因组中构建而成的重组病毒。该病毒保留了NDV对肿瘤细胞的选择性感染和裂解特性，同时能够表达外源性aGal抗原，触发超急性排斥反应。在细胞实验中，NDV-GT能够高效感染多种肿瘤细胞系，并诱导强烈的免疫反应。

图 1. 分析患者和原发性肝细胞癌（HCC）猴子中预先存在的抗aGal抗体，以及NDV-GT的工程化和临床前验证

NDV-GT 在非人灵长类动物模型中的抗肿瘤效果

在HCC食蟹猴模型中，静脉注射NDV-GT后，肿瘤组织中观察到了显著的绿色荧光信号，表明NDV-GT在肿瘤内的有效传播和感染。治疗后，肿瘤体积显著缩小，甚至在部分动物中肿瘤完全消失。同时，NDV-GT治疗组的猴子体重、体温、心率等生理指标保持稳定，未出现明显的不良反应，表明其具有较高的生物安全性。

图2. 食蟹猴肝细胞癌（HCC）肿瘤的 H&E 染色和免疫荧光成像：PAF、纤维蛋白原、CD31、CD105、颗粒酶 B、穿孔素的表达以及CD ⁴⁺和CD ⁸⁺ T细胞的浸润

 NDV-GT在临床试验中的安全性和有效性

在纳入的23名难治性癌症患者中，NDV-GT治疗的疾病控制率达到90.00%，且未出现严重不良反应。患者外周血中的T细胞亚群和细胞因子水平在治疗后显著增加，表明NDV-GT能够有效激活免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应。此外，治疗期间患者血液中的NDV-GT持续存在，但未检测到病毒脱落，表明其对环境的影响极小。

图3. NDV-GT在多种晚期癌症患者中强有力地抑制了肿瘤进展，且无严重毒性

免疫反应机制

NDV-GT 感染肿瘤细胞后，表达的aGal抗原与宿主的抗aGal抗体结合，触发超急性排斥反应和血栓形成。这一过程不仅直接导致肿瘤细胞的裂解，改善肿瘤的免疫抑制微环境，激活体液免疫和细胞毒性T细胞，进一步增强了抗肿瘤联级免疫反应。同时，NDV-GT还能够通过抑制Akt-IKK-NF-κB通路，诱导肿瘤细胞凋亡。

图4. NDV-GT抗癌机制示意图

结论

本研究成功开发了一种新型溶瘤病毒NDV-GT，通过引入aGal抗原触发超急性排斥反应，显著增强了抗肿瘤免疫反应。在非人灵长类动物模型和临床试验中，NDV-GT显示出对多种难治性癌症的良好治疗效果和高安全性。未来的研究将进一步优化NDV-GT的治疗方案，并探索其与其他治疗方法的联合应用，以提高癌症治疗的效果。

原文链接：

[1].Zhong L, Gan L, Wang B, et al. Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients. Cell. 2025;188(4):1119-1136.e23. doi:10.1016/j.cell.2024.12.010