增强CHO细胞中单克隆抗体生产的培养基设计的最新进展：机器学习和系统生物学方法的比较研究

关键发现：

1、 常用和最新的培养基优化方法

图1 培养基优化的方法及其局限性概述

优化培养基以提高细胞性能传统上是一个严重依赖于实验测试的迭代过程。研究人员细致测试各种介质成分，以确定最有效的配方。这些成分包括能源（如葡萄糖）、氨基酸、维生素、脂肪酸、无机盐和微量元素，每一种元素都在细胞生长、代谢和功能方面发挥着关键作用。然而，随着我们对细胞生物学理解的加深和技术的进步，复杂的优化策略已经出现。本节将探讨已建立的台式技术和数据驱动方法，突出它们在制作完美的培养基以提高每个CHO细胞克隆和生物过程中的蛋白质产量方面的优势和局限性（图1）。

培养基混合是优化培养基的基本方法，以反复试验的方法，系统地结合已有的介质成分，以达到理想的配方。它使研究人员能够评估营养物质、生长因子和补充剂的不同组合对细胞生长、活力和生产力的影响。更先进的统计方法，如DoE，是一种宝贵的中间方法，以确定最佳的介质成分和识别复杂的相互作用，从而产生更有效的制定策略。虽然传统的和统计方法提供了强有力的基础，但先进的方法为精确、快速、创新地优化细胞培养基开辟了新路径。系统生物学（systems biology，SB）是领先的方法之一。SB代表了一种全面的跨学科方法，结合了包括生物学、计算机科学、数学和工程在内的不同领域，以深入了解生物系统的复杂性。

2、 系统生物学在细胞培养基优化中的应用

表1 CHO细胞培养基优化的系统生物学建模方法概述

图2 CHO细胞系GEM的时间线

在探究生物系统复杂功能的过程中，SB作为一种利用实验和计算工具揭示底层分子机制的变革性方法正日益受到重视。SB通过整合来自不同组学领域的数据，包括基因组学、转录组学、代谢组学、通量组学和蛋白质组学，实现了这一目标。当SB模型将特定基因的功能连接到通路中时，如在代谢模型有效地将细胞的基因型与表型连接起来，使研究人员能够模拟和预测基因组成、环境线索和介质组成如何影响代谢通量。在细胞培养优化中，使研究人员能够创建培养基配方，以促进细胞生长，优化产品产量，并精确地操纵所需的细胞行为。两种常见的代谢建模方法包括：基于约束的建模（constraint-based Modeling，CBM）和动力学建模（kinetic modeling，KM），每一种方法都为细胞过程的调控和复杂性提供了独特的见解。CBM最具影响力的应用之一在于基因组规模代谢模型（genome-scale metabolic models，GEMs）的开发。GEMs涵盖了生物体中几乎所有的已知代谢反应，为系统层面研究细胞代谢提供了全面的框架。GEMs被用于识别影响CHO细胞培养中细胞生长和重组治疗性蛋白（RTPs）生产的关键途径和反应。

3、 机器学习在细胞培养基优化中的应用

图3 CBM和ML集成方法的类型

虽然CBM在理解细胞过程和代谢网络方面显示出价值，但在处理动态代谢系统复杂性的能力方面具有一定的挑战。CHO细胞培养系统的复杂性，以及在破译复杂的相互作用和模式方面的挑战，需要探索替代方法。而ML方法通过分析复杂的生物数据和预测最合适的培养条件，为解决这些障碍提供了一个很有前途的解决方案。通过利用ML，研究人员可以更深入地了解CHO细胞培养系统，并设计更高效和有效的培养基，以提高单克隆抗体的生产。

结论

CHO细胞培养基的配方及其优化是提高RTPs产量和质量的关键。尽管通过传统的方法取得了显著的进展，但SB和ML的融合为彻底改变培养基的设计和优化带来了巨大的潜力。SB提供了对细胞代谢过程及其对介质中不同成分的反应的详细的机制理解，ML能够在大型数据集中识别复杂的模式和相关性。然而，要充分实现这些方法的潜力，还有一些挑战有待解决。未来，用于单抗生产的智能CHO细胞培养基的设计依赖于SB和ML之间的协同作用，通过量身定制、高性能的解决方案，推动救生生物疗法的快速发展。

原文：

Kavoni, H., Savizi, I. S. P., Lewis, N. E., & Shojaosadati, S. A. (2025). Recent advances in culture medium design for enhanced production of monoclonal antibodies in CHO cells: A comparative study of machine learning and systems biology approaches. Biotechnology advances, 78, 108480. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2024.108480