3分钟完成临床血清精准诊断：适配体折叠纳米手指芯片开启SERS医学应用新时代

研究背景 

疾病标志物的检测是临床诊断的核心，但传统方法（如免疫荧光、质谱）往往耗时、操作复杂，且对低浓度标志物灵敏度不足。表面增强拉曼散射（SERS）技术因其单分子级灵敏度、快速响应和非标记检测的优势备受关注。然而，临床血清的复杂性（含数千种干扰分子）导致直接检测时拉曼光谱混杂，无法精准识别目标标志物。此外，传统SERS技术依赖固体芯片或溶液自组装结构，存在信号不均、样本需纯化等问题，限制了其临床应用。

研究原理 

为了实现“纳米手指”精准捕获与信号放大，研究团队设计了一种柔性金纳米手指芯片，结合适配体（aptamer）定向捕获技术，解决了复杂血清环境中的干扰问题。其核心原理分为三步： 

1. 纳米手指制备：通过纳米压印光刻（NIL）技术制备高密度金纳米手指阵列（图2a），单个手指直径70 nm，间距130 nm，高度300 nm（图2e）。 

2. 适配体修饰：在纳米手指表面固定疾病特异性适配体（如AFP适配体），通过硫醇键结合（图1a）。 

3. 液体蒸发诱导折叠：血清滴加后，液体蒸发驱动纳米手指通过毛细力相互靠近，形成亚纳米级间隙（图1a）。适配体作为间隔层，精准捕获目标分子（如AFP）至间隙处的电磁场热点（图2f），显著增强拉曼信号（增强因子达10¹¹倍）。

图1 适配体折叠纳米手指捕获AFP示意图（原文Fig.1）

图2 材料表征

研究亮点 

1. 无需样本预处理：临床血清可直接滴加检测，省去传统方法的纯化步骤（图4d）。 

2. 超快检测速度：3分钟内完成标志物捕获与信号读取（图4b），远快于免疫荧光（约12分钟）。 

3. 单分子级灵敏度：AFP检测限低至0.01 ng/mL（图3e），远超医院标准（1 ng/mL）。 

4. 抗干扰能力强：适配体选择性捕获目标分子，血清中其他成分的拉曼信号被完全屏蔽（图4d）。 

5. 精准定量：通过适配体拉曼峰（734 cm⁻¹）作为内标，计算目标峰（如AFP的1025 cm⁻¹）强度比，实现高精度定量（R²=0.9987，图4f）。

图3 AFP的纯拉曼光谱

图4 血清中的拉曼检测谱图

效果验证 

研究团队在真实临床血清中验证了该技术的可靠性： 

- 肝癌（AFP）：对21 ng/mL的AFP患者血清，1分钟内即可检测到信号，3分钟达到饱和（图4b）。健康血清中无干扰峰（图4c）。 

- 急性心肌梗死（cTnI）：检测限达6.796 ng/mL，1分钟完成捕获（图5b），拉曼谱图清晰区分cTnI与适配体信号（图5d）。 

图5：cTnI动态拉曼成像

总结与展望 

基于现阶段的研究成果，该技术可以在多标志物联检（比如通过集成多种适配体，实现癌症、心血管疾病等多指标同步检测）、便携化与自动化（开发手持式SERS设备，结合AI算法自动解析）、拓展应用场景（适配体可针对病毒（如流感、新冠）、抗生素耐药基因等靶点设计，用于感染性疾病快速筛查）等领域进一步展开应用。并且研究团队已与上海第十人民医院合作开展临床试验，未来有望纳入常规检验项目。

这项研究突破了SERS技术在复杂生物样本中的应用瓶颈，为医学诊断提供了“更快、更准、更简便”的解决方案。随着技术的进一步优化，适配体折叠纳米手指芯片或将成为下一代分子诊断的核心工具，助力精准医疗的全球推广。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bios.2025.117583