对抗幽门螺杆菌感染的新突破：靶向FabX酶的创新疗法

摘要

幽门螺杆菌（H. pylori）是一种Ⅰ类确定的病原致癌物，感染了全球大约一半的人口，但目前尚未开发出具有物种特异性的化疗药物。之前的研究发现，幽门螺杆菌在其Ⅱ型脂肪酸生物合成途径中编码了一种不典型的脱氢酶/异构酶FabX，用于产生不饱和脂肪酸（UFA）以及超氧阴离子（ROS）。本文研究结果表明，FabX对于幽门螺杆菌的生长和胃黏膜定殖至关重要，它分别通过维持UFA的合成和产生ROS发挥作用，并且是一个具有物种特异性的抗幽门螺杆菌药物靶点。我们开发了首个针对FabX的小分子抑制剂FBX-1991，它在体外对FabX酶活性的抑制具有半数抑制浓度（IC50）为0.158×10−6 M的效果。FBX-1991能够结合到FabX的催化通道内部，扰乱关键催化环的构象，并阻止酰基底物插入以进行催化反应。进一步的体内研究表明，FBX-1991通过部分抑制UFA的合成和ROS的排泄来抑制幽门螺杆菌的生长。本研究确定了FabX是一个具有物种特异性的抗幽门螺杆菌药物靶点，并发现了首个对幽门螺杆菌感染具有高效力和高选择性的FabX抑制剂FBX-1991，为开发具有物种特异性的抗幽门螺杆菌化疗药物提供了分子基础。

图1 FabX 对于幽门螺杆菌胃定植至关重要

2 结果

2.1 FabX 催化产生的 ROS 对幽门螺杆菌胃定植至关重要

在深入研究幽门螺杆菌的代谢途径时，科学家们发现了一种独特的酶——FabX。这种酶在细菌的Ⅱ型脂肪酸合成途径（FAS-II）中发挥着关键作用。与大多数细菌不同，幽门螺杆菌并不依赖常见的FabA、FabN或FabQ等酶来进行不饱和脂肪酸（UFA）的合成，而是利用FabX这一特异性酶。FabX不仅负责催化饱和脂肪酸向不饱和脂肪酸的转化，还在该过程中产生活性氧（ROS），这些ROS对幽门螺杆菌在胃黏膜的定植至关重要。研究证实，FabX 催化产生的 ROS 有助于幽门螺杆菌胃定植，因此，FabX 是特异性的抗幽门螺杆菌药物靶点。

2.2 发现针对 FabX 的一抗抑制剂 FBX-1

基于对FabX酶深入的理解，研究人员通过高通量筛选和蛋白质热位移分析等技术手段，从11000种小分子化合物库中筛选出了首个针对FabX的抑制剂FBX-1。经过一系列的化学优化和结构改造，最终开发出了具有显著抑制活性的FBX-1991。

图2. 鉴定针对 FabX 的命化合物 FBX-1。

2.3 FBX-1 的化学优化导致高效的 FabX 抑制剂 FBX-1991

FBX-1991在体外实验中展现了极高的抑制效率，其对FabX酶的半数抑制浓度（IC50）仅为0.158×10⁻⁶ M。更重要的是，FBX-1991在体内实验中也表现出色，能够显著抑制幽门螺杆菌的生长，并减少由该菌引发的胃黏膜损伤。通过晶体结构分析，研究人员揭示了FBX-1991的作用机制：它能够深入FabX酶的催化通道，破坏关键催化环的构象，阻止底物的插入，从而精准地阻断FabX酶的催化功能。

图3. FBX-1 衍生物的设计策略和化学结构。

图5. 在体内鉴定 FBX-1991 为 FabX 特异性抑制剂

在这项研究中，证明了 FabX 产生的 ROS 除了合成用于幽门螺杆菌生长的 UFA 外，对幽门螺杆菌胃定植也是必不可少的。研究者开发了一种专门针对 FabX 的先导抑制剂 FBX-1991，它通过破坏催化环的规则构象和阻止催化插入酰基底物来抑制 FabX 的酶活性，显示出与已报道的天然产物相当的 MIC 值。除了抑制幽门螺杆菌的生长外，FBX-1991 还进一步抑制幽门螺杆菌的 ROS 产生以进行胃定植，并且 FBX-1991 的这种主要体内作用可能伴随着并由于其部分抑制 UFA 合成。综上所述，我们阐明的幽门螺杆菌腐蚀胃粘膜的机制，以及我们报道的抑制剂，可能有助于更好地了解幽门螺杆菌在胃感染中的致病功能，并为物种特异性抗幽门螺杆菌化疗的发展提供分子基础。

研究的意义与影响

这项研究的成果不仅为幽门螺杆菌感染的治疗提供了全新的策略，还为抗菌药物的研发开辟了新的思路。与传统的抗生素不同，FBX-1991通过靶向幽门螺杆菌独特的代谢途径发挥作用，这有望降低耐药性产生的风险。此外，由于其高度的物种特异性，FBX-1991在治疗过程中可能对患者的肠道菌群扰动较小，从而减少相关副作用的发生。

从更广泛的角度来看，这项研究的成功为其他病原体的特异性药物研发提供了范例。它强调了深入研究病原体独特生物学特性的重要性，并展示了基于结构的药物设计在开发新型抗菌药物中的强大潜力。

原文链接：L. Zhang, X. Ruan, X. Hang, D. Heng, C. Cai, L. Zeng, G. Zhang, L. Zhou, H. Bi, L. Zhang, Antagonist Targeting the Species-Specific Fatty Acid Dehydrogenase/Isomerase FabX for Anti-H. pylori Infection. Adv. Sci. 2025, 12, 2414844. https://doi.org/10.1002/advs.202414844