体内黏合剂源性单毫米级血管栓塞的高灵敏度检测

1.引言

手术黏合剂（如 FDA 批准的 BioGlue 等）在临床中应用广泛，能缩短手术时间、减少出血、降低感染风险，为止血、组织修复等提供重要支持。但此类黏合剂可能在缝合处渗漏或脱落，形成血管栓塞，常见于肺动脉、冠状动脉等部位，引发缺血、坏死甚至脑梗死、心肌梗死等严重后果，且栓塞难以通过常规疗法治疗，早期精准检测至关重要。

现有检测方法存在明显缺陷：CTA、DSA 需注射造影剂，难以早期诊断且无法直接可视化栓塞；IVUS、OCT 为侵入性操作，穿透深度有限。因此，开发无创、精准的黏合剂源性栓塞检测技术，解决临床诊断痛点，成为亟待突破的关键问题。

本研究创新性提出在手术黏合剂中掺杂 BiOCl 的策略，构建 CT 可视化的 Bi-BioGlue 黏合剂，实现黏合剂源性血管栓塞的无创高灵敏度检测。研究通过对比多种铋基探针，确定 BiOCl 为最优掺杂材料，其在黏合剂中分散均匀、标记稳定，且不影响黏合剂原有胶凝速率与黏附强度。优化铋掺杂浓度至 105 mM，确保栓塞与正常组织形成良好信号对比。通过体外实验验证 Bi-BioGlue 的黏附、止血性能与生物安全性，并在大鼠模型中开展体内成像研究，实现对黏合剂位置、形态及降解过程的 42 天动态监测，成功检测到 1.2 毫米的微小肺栓塞，且借助光谱 CT 精准区分栓塞与肺部钙化灶，为临床早期诊断提供可靠技术方案。

图1：CT可视化双生物胶的示意图，能够在体内高灵敏检测单毫米血管栓塞。

2.结果与讨论

CT可视化胶粘剂的合成与表征：通过在手术黏合剂中掺杂 BiOCl 构建 CT 可视化黏合剂，经对比筛选，BiOCl 因分散均匀、标记稳定成为最优铋基探针。优化铋掺杂浓度至 105 mM，其与多种黏合剂兼容，不影响胶凝与黏附性能，且经 FTIR、XRD 等表征证实结构稳定，理化性能优异。

图2：CT可视化胶粘剂的合成与表征。a通过GA诱导交联方法合成双掺杂生物胶。b 传统生物胶（i）和双生物胶的照片及相应CT图像Bi ₂S₃（ii）， Bi₂O₃（iii）、BiOCl（iv）或Bi-DTPA（v）-生物胶，双浓度为105 mM。c 传统生物胶和双基生物胶的对应CT值（n=3次技术复制;平均每±秒标准差n）。d 水中BiOCl-BioGlue和Bi-DTPA-BioGlue的CT值变化曲线，持续24小时（n = 3次技术重复;mean ± SD）。e 千万-明胶、生物胶和钠藻酸钙的CT值变化曲线²⁺不同浓度BiOCl掺杂后的粘合剂（附录：BiOCl掺杂胶水在Bi浓度105 mM时的照片）。f光谱，包括BioGlue、Bi-BioGlue、BSA和GA的光谱。g扫描电子显微镜图像和Bi-BioGlue的元素映射图像。h：生物胶和双生物胶的动态振荡时间扫描测量。i 由双生物胶形成的“TMU”图案及相应的CT图像。在不同单色能量下，双生物胶和碘己醇掺杂生物胶的光谱CT信号曲线（j）及对应的幻影成像（k）。

双生物胶的附着能力：体外实验显示，Bi-BioGlue 与传统 BioGlue 黏附强度相当，最大承受拉力约 4.88 N，能成功封堵猪主动脉缺口。在大鼠肝脏止血模型中，其 30 秒内即可闭合伤口止血，失血量显著减少，展现出与原有黏合剂比肩的优异附着与止血效能。

图3：体内双生物胶的CT成像。a 注射装置的照片。b 猪主动脉血管用生物胶或双生物胶粘附，使用拉伸测试器进行张力测试。c 手术粘连于下腔静脉后42天的粘附部位CT和HE染色图像。d 对应的CT值变化曲线 （c）。e 肝出血模型及治疗过程建立示意图。f 不同治疗前后肝脏照片。g 不同治疗后失血量。（n = 3只大鼠;平均±标准差;统计分析：单元方差分析;ns，无显著性;P值见图中）。治疗后24小时肝脏受伤部位的肝脏高效染色图像。肝脏CT图像（i）及相应CT值曲线变化（j），在用Bi-BioGlue治疗出血后。这些元素在BioRender中创建。

体外CT影像对双生物胶：体外 CT 成像验证显示，Bi-BioGlue 栓塞在不同厚度红肉中仍保持稳定 CT 信号，不受组织穿透深度影响。1.2 毫米栓塞 CT 值达 500 HU，且扫描参数（管电压、层厚）变化对检测效果影响小，彰显出高灵敏度与良好的体外成像性能。

图4：双生物胶诱导肺栓塞的CT影像。a图为空气中和红肉中不同尺寸的双生物胶栓子CT图像（第一行图像为图S12中提取的代表性区域）。b 由双生物胶栓塞引起的SD大鼠肺栓塞示意图。c 光谱CT成像的流图。d 双生物胶粘连前后腔静脉CT影像（双生物胶粘附部位由白色箭头指示）。e 胸部建模前后光谱CT影像，随后CTA扫描及相应的三维重建（栓塞用黄色箭头表示）。肺栓塞后不同单色能量下的CTA图像（双生物胶诱发栓塞由黄色箭头指示）。g 肺栓塞的组织学分析。

体外光谱CT成像用于区分双生物胶诱导的栓子与混淆性钙化结节：体外光谱 CT 实验中，Bi-BioGlue 在全 X 射线能量范围保持高亮度，而钙化结节模拟物在高能区信号急剧衰减。借助铋的高 K 边缘特性，该技术可有效区分黏合剂源性栓子与钙化结节，解决了传统 CT 易混淆的诊断难题，提升检测特异性。

图5：光谱CT成像，用于区分双生物胶诱导栓子与混淆性钙化结节。a示意图：I-BioGlue注入E行第3列井，Bi-BioGlue注入E行第6列井，BioGlue注入E行第9列井，同时用 Ca₃(PO₄)₂-填充其他井。掺杂生物胶。96孔板的常规CT图像（b）和光谱CT图像（c）。d 双生物胶、I-生物胶、Ca₃(PO₄)₂-生物胶光谱CT值曲线——在不同单色能量下掺杂生物胶。e 在不同单色能量下，配合钙化结节模型进行的矢状图和横向光谱CT影像。f 对应的（e）伪彩色图像，单色能量为40和190 keV。石化结节用细箭头表示，双生物胶栓子用宽箭头表示。双生物胶栓子和模拟钙化结节（e）在不同单色能量下（n = 3个生物制备样品;平均±标准差;统计分析：双向方差分析）下的SNR（g）和CNR（h）;P 值如图所示）。

3.总结

本研究开发了基于 BiOCl 掺杂的 CT 可视化手术黏合剂（Bi-BioGlue）的无创检测技术，用于体内手术黏合剂源性血管栓塞的精准检测。通过材料筛选与表征验证了 BiOCl 的最优掺杂性能及复合材料的结构稳定性，系统优化了铋掺杂浓度、成像参数等关键条件。该技术具有检测灵敏度高（最小可识别 1.2 毫米栓塞）、特异性强（可区分栓塞与肺部钙化灶）、监测周期长（42 天动态追踪）等优势，且检测过程无创、操作便捷，适用于术后早期筛查。在大鼠模型中的验证结果，证实了其在栓塞检测与黏合剂监测中的实用价值，为临床手术黏合剂相关并发症诊断提供了新的技术方案。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68534-w