不用激素！载痤疮丙酸杆菌/鼠李糖乳杆菌水凝胶重塑皮肤微生态，治愈银屑病

银屑病是一种Th17/IL-23轴驱动的免疫介导慢性炎性皮肤病，全球患者超6000万。现行一线治疗（外用糖皮质激素、维生素D₃衍生物、系统免疫抑制剂/生物制剂）存在皮肤萎缩、肝肾功能损伤、价格高昂及无法纠正皮肤微生态失调等局限；更重要的是，寻常型银屑病皮损区皮肤微生物α多样性显著降低，致病性金黄色葡萄球菌（S. aureus）异常富集，其肠毒素超抗原激活局部Th17反应，分泌IL-17/IL-23加剧角质形成细胞过度增殖与炎症，形成"菌群失调—免疫激活—屏障破坏"恶性循环。皮肤共生菌痤疮丙酸杆菌（PA）可代谢皮脂产丙酸等短链脂肪酸（SCFAs），酸化微环境抑制致病菌并抑制树突状细胞活化；鼠李糖乳杆菌（LR）产乳酸等SCFAs具HDAC抑制活性，可促Treg分化并抑制Th17。但直接涂抹"裸菌"在皮肤表面滞留时间短、易被汗液冲刷、受环境胁迫死亡，定植率低。

水凝胶尤其天然多糖基可注射/涂抹体系可提供湿态黏附、控释及物理保护。本研究选用生物相容性良好的海藻酸钠-壳聚糖通过Ca²⁺交联形成SAGC三维网络，包埋PA/LR制得活菌水凝胶（PA-SAGC / LR-SAGC），系统评价其理化性质、活菌保护/控释/透皮定植、细胞相容性，并在IMQ诱导小鼠银屑病模型中评估其对PASI评分、表皮增厚（Ki67/CK10）、Th17细胞因子、T细胞浸润及皮肤微生物组重构的作用，验证活菌微生态调控治疗银屑病的可行性。

研究内容

图1.水凝胶制备表征与活菌包封

SEM确认SAGC具典型三维多孔结构，PA（短杆状）与LR（长杆状）完好定植孔内无形态损伤。FTIR示壳聚糖－NH₃⁺与海藻酸钠－COO⁻静电交联（1603 cm⁻¹羧酸根峰，氨基弯曲振动被掩盖），证网络形成。流变学显示含菌组G' > G''且在0.1–50%应变内稳定，临界应变高于空白，说明活菌增强交联密度与弹性；频率扫描G'、G''平稳。猪皮黏附~1 kPa，30 min内快速溶胀达平衡。综上SAGC具备适宜力学、黏附及保水能力，是理想活菌载体。

图2.活菌活力维持、防逃逸及缓释

4℃储存24 h水凝胶内活菌死亡率≈20%，显著低于游离菌；Live/Dead染色绿荧光为主证高存活。培养12 h浸出液OD₆₀₀与空白一致且平板周缘无菌落，确认菌体被限域于网络内不逃逸。CCK-8示≤1×10⁸ CFU/mL对HaCaT无毒性。体外释放曲线48 h累积释放~40%，呈持续缓释。小鼠皮表荧光示水凝胶组信号留存>12 h（游离菌<12 h），且可穿透角质层达表皮/真皮层（游离菌仅停留角质层），组织学无损伤，证实增强滞留与透皮定植能力。

图3.体内治疗效果--PASI评分与组织病理学

PA-SAGC/LR-SAGC组第7天PASI（红斑+鳞屑）评分近基线，优于游离菌及空白SAGC，体重跌幅被逆转。H&E与Masson示模型组表皮显著增厚（103.3 μm）伴炎细胞浸润，PA-SAGC组降至29.6 μm、LR-SAGC组34.7 μm，接近正常。IHC示Ki67⁺与CK10⁺基底细胞数模型组高表达，治疗后显著下调。脾肿大减轻；皮损CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润较模型组降5倍/4倍。说明水凝胶递送活菌有效抑制角质过度增殖、减轻局部及系统性免疫激活。ELISA示IMQ组皮肤及血清IL-17、IL-23、TNF-α、IL-6显著升高；各治疗组下降，PA-SAGC/LR-SAGC降幅最大。PA通过产丙酸降低皮肤pH并抑制中性粒细胞/DC活化；LR产乳酸等SCFAs作HDAC抑制剂促Treg、抑Th17。两者殊途同归抑制IL-23/Th17轴。PA偏毛囊局部微环境修正，LR偏系统性免疫耐受诱导，具空间功能互补潜力。水凝胶载体保障局部持续高浓度菌体及代谢物暴露，强化免疫调节效应。

图4.皮肤微生物组重构

IMQ组α多样性（Shannon）降、Staphylococcus属丰度升；治疗后多样性回升，PA-SAGC/LR-SAGC恢复最强。属水平分析示两活菌水凝胶组Staphylococcus持续被压制，Lactobacillus相对丰度升高。PICRUSt预测IMQ组糖代谢/尿素循环上调（高能量消耗/促炎），治疗组脂肪酸代谢与芳香化合物裂解通路增强（对应PA/LR SCFA代谢）。证实水凝胶活菌疗法逆转银屑病皮肤菌群失调，抑制致病菌特征性扩增并重建共生菌主导的代谢-免疫微环境。

本研究成功构建负载活痤疮丙酸杆菌（PA）和鼠李糖乳杆菌（LR）的海藻酸钠-壳聚糖（SAGC）离子交联水凝胶（PA-SAGC / LR-SAGC）。SAGC三维多孔网络保护活菌活性、防止逃逸、赋予皮肤黏附及持续缓释，使活菌在皮损区延长滞留并透皮定植。活菌通过竞争性排斥金黄色葡萄球菌及分泌短链脂肪酸（丙酸/乳酸）酸化微环境、抑制DC活化、下调IL-23/Th17轴并促进Treg分化，在IMQ诱导银屑病小鼠中显著降低PASI评分、抑制表皮Ki67/CK10过度表达、减少CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润及脾肿大，同时恢复皮肤微生物α多样性、降低Staphylococcus丰度。该活菌水凝胶微生态调控策略克服传统外用激素副作用及裸菌定植难问题，为银屑病提供了具转化前景的无激素局部治疗新平台，未来需开展长期安全性及人体试验验证。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cclet.2026.112387