厦大团队发现并鉴定首个哺乳动物RNA转运通道

　　哺乳动物线粒体DNA的双向转录产生能够形成双链RNA（dsRNA）结构的重叠转录本。将线粒体dsRNA释放到胞质溶胶中会激活dsRNA感应免疫信号传导，这是一种针对微生物和病毒攻击以及可能的癌症的防御机制，但如果不加以控制，可能会导致自身免疫性疾病。更好地了解这一过程对于这种防御机制的治疗应用和同源人类疾病的治疗至关重要。除了输出dsRNA，线粒体还导出和导入各种非编码RNA。然而，关于这些RNA如何跨线粒体膜运输知之甚少。

　　2024年5月29日，厦门大学王耿团队(王鹏程为第一作者)在Cell Research发表题为“ANT2 functions as a translocon for mitochondrial cross-membrane translocation of RNAs”的研究论文，本研究提供了直接证据表明腺嘌呤核苷酸转位酶-2(ANT2)在线粒体内膜中作为哺乳动物RNA转位子发挥作用，与其ADP/ATP转位酶活性无关。研究还表明，通过ANT2的线粒体dsRNA外排会触发先天免疫。抑制这一过程可以减轻体内炎症，为治疗自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。

　　线粒体是双膜结合的细胞器，起源于古代变形菌，通过内共生形成。它们的大部分原始基因组已经转移到宿主基因组中，其余的基因形成了一个小的紧凑的线粒体基因组。因此，线粒体生物合成需要这两个基因组和相应的基因表达系统的协作。通过进化，线粒体的一些细菌特征得以保留。线粒体仍然保留着自己的转录和翻译机制，线粒体核糖体与细菌核糖体有许多相似之处。线粒体内膜还具有与细菌质膜相似的脂质组成，线粒体的裂变在某些方面类似于细菌分裂。在许多情况下，线粒体内的物质仍被宿主细胞视为异物。线粒体DNA在细胞质中的累积与狼疮等自身免疫性疾病相关。

　　线粒体双链RNA（dsRNA）的胞质池也引发类似的免疫反应，尽管通过不同的信号通路。mtDNA的重(H)链和轻(L)链都被转录，转录本具有形成dsRNA的潜力。在胞质溶胶中，线粒体dsRNA通过参与黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)驱动的抗病毒信号通路来触发免疫反应。dsRNA的不受调节的线粒体外流与狼疮、骨关节炎和干燥综合征等自身免疫性疾病有关。

　　除了引起自身免疫性疾病外，核酸介导的免疫功能障碍还会导致癌症进展。cGAS-STING通路的激活是抗肿瘤免疫的重要组成部分。mtDNA 释放失调与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌有关，而 RNA 感应免疫信号通路中线粒体抗病毒信号传导(MAVS)的过表达使免疫无反应的结直肠癌对免疫检查点阻断敏感。更好地了解这些线粒体衍生免疫原的运输途径将为对抗这些疾病提供新的靶点和方法。mtDNA的运输途径已被部分表征。在细胞凋亡过程中形成Bcl2相关X蛋白-Bcl-2同源拮抗剂/杀伤剂(BAX/BAK)寡聚体和氧化应激下电压依赖性阴离子通道(VDAC)低聚物的形成促进了mtDNA在线粒体外膜上的易位，而线粒体通透性过渡孔(mPTP)的开放已被证明参与其在疾病或应激条件下跨内膜的易位，即使缺乏 mPTP的参与也在其他一些病例中也有报告。相比之下，dsRNA如何在线粒体膜上转运尚不清楚。

　　模式图(Credit: Cell Research)

　　除了输出dsRNA，哺乳动物线粒体还导入多种非编RNA。这些 RNA包括5S rRNA、端粒酶端粒酶RNA组分(TERC)的RNA组分、GAS5和一些microRNA。其中一些RNA的易位似乎是双向的。尽管这些进出口的RNA数量有所增加，但它们的线粒体跨膜运输机制仍然知之甚少。仅鉴定出一种哺乳动物线粒体RNA转运因子。聚核糖核苷酸磷酸化酶 (PNPASE)定位于线粒体膜间空间，并已被证明在线粒体内膜上形成三聚体，在那里它调节线粒 RNA输入。有报道称PNPASE参与线粒体RNA降解，但结论是基于遗传证据，无法说明参与的直接程度。然而，自发现线粒体 RNA 转运以来的四十多年里，尚未发现哺乳动物线粒体 RNA 转位子。

　　为了鉴定RNAs的潜在线粒体内膜转位，研究建立了一个体外生化系统。还建立了一系列进一步简化的系统来验证并最终证明ANT2是线粒体内膜中的RNA转位子。它是ANT1或ANT3不共享的功能。此外，研究已经证明，在体内调节Ant2水平对线粒体释放 dsRNA 引起的细胞和生物体免疫有影响。

　　原文链接

　　https://doi.org/10.1038/s41422-024-00978-5