IFN-γ诱导肿瘤细胞犬尿氨酸产生来抑制抗肿瘤免疫

鼻咽癌的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)往往会导致免疫治疗失败。

2024年5月30日，中山大学邓务国、谢方云及陈淼共同通讯在Nature Communications在线发表题为“FLI1 promotes IFN-γ-induced kynurenine production to impair anti-tumor immunity”的研究论文，该研究确定肿瘤内在FLI1是损害T细胞抗肿瘤免疫的关键介质。机制研究表明，FLI1协调CBP和STAT1的表达，促进T细胞释放IFN-γ，增强IFN-γ的染色质可及性和IDO1的转录激活。

这一级联反应最终导致IDO1表达增加，肿瘤细胞中犬尿氨酸合成增加，反过来促进CD8+ T细胞衰竭和调节性T细胞分化。有趣的是，作者发现对FLI1的药理学抑制有效阻断了CBP/STAT1-IDO1-Kyn轴，从而激活自身免疫和检查点治疗诱导的免疫反应，最终提高肿瘤治疗效果。总之，该研究发现FLI1介导的犬尿氨酸代谢是鼻咽癌的一种免疫逃避机制，为治疗干预提供了潜在靶点。

鼻咽癌是一种起源于鼻咽黏膜的异质性上皮肿瘤，主要发生在东亚和东南亚。鼻咽癌与EB病毒(EBV)感染有关，其特征是肿瘤病灶内和周围广泛的免疫细胞浸润，免疫检查点阻断(ICB)疗法(如抗PD-1药物)在鼻咽癌治疗中应用前景广阔。然而，EBV相关鼻咽癌的复杂生物学使该疗法的实际应用面临巨大挑战，肿瘤细胞能够利用宿主免疫机制来构建免疫抑制性TME，从而发生免疫逃避，使得免疫反应率降低，迫切需要减轻鼻咽癌TME负面影响的新策略。

CD8+细胞毒性T细胞在抗癌免疫反应中表现出强大的效应，是现有癌症免疫疗法的基础。然而，肿瘤细胞对细胞毒性T细胞的影响使其功能丧失，对鼻咽癌标本的免疫组织化学(IHC)研究揭示了该过程。某些免疫检查点上调诱导细胞毒性T细胞的衰竭和功能丧失，从而保护肿瘤细胞免受T细胞的破坏。鼻咽癌的这一独特特征可能是探索免疫疗法失败原因的关键。因此，深入研究上述过程可以为减轻肿瘤的适应性免疫抵抗提供重要内容。

FLI1在鼻咽癌免疫抑制和ICB耐药中的作用机制(Credit: Nature Communications)

肿瘤细胞的转录因子异常活跃，继而造就免疫学上的“冷”TME，从而破坏免疫清除反应，促进肿瘤细胞的生存和生长。该特征为肿瘤治疗干预提供了一类独特的药物靶点，临床研究已经验证了靶向转录因子的癌症疗法的有效性。因此，调控转录因子活性成为增强细胞毒性T细胞功能的潜在策略。该研究鉴定出FLI1是一种关键转录因子，通过肿瘤细胞中的CBP/STAT1-IDO1轴调节IFN-γ诱导的犬尿氨酸合成。从功能上讲，肿瘤来源的犬尿氨酸介导CD8+ T细胞耗竭和调节性T细胞分化。重要的是，一种最初为Ewing肉瘤开发的药物YK-4-279可以逆转FLI1介导的T细胞免疫抑制，协同增强抗PD-1疗法在抑制肿瘤生长方面的作用，成为治疗鼻咽癌的潜在策略。

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https://www.nature.com/articles/s41467-024-48397-9