揭示胃癌最新进展机制和治疗靶点

　　6月12日，华中科技大学同济医学院附属协和医院吴川清团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“Human gastric cancer progression and stabilization of ATG2B through RNF5 binding facilitated by autophagy-associated CircDHX8”的研究论文，本研究结合细胞研究和临床数据，充分证明了circDHX8在GC发生发展中的重要性，为GC的精准治疗提供了新的靶点。

　　胃癌(GC)是全球第五大最普遍的病因，在早期几乎没有明显症状，也是所有癌症类型中第三大致死病。 由于早期几乎没有明显症状，GC通常在晚期被发现。晚期GC增加了对远处转移和术后复发的易感性，导致预后不良。对GC发病机制和发展的研究表明，GC代表了具有异常突变基因和信号通路的高度异质性疾病。因此，阐明GC发生和发展的具体机制非常重要。

　　鉴于circDHX8在GC中的表达升高，研究人员探讨了其在GC致瘤性中的特定作用。研究人员将circDHX8质粒或其相应的shRNA转染到两种GC细胞系MKN45和AGS中。qPCR用于验证转染后这些细胞系中circDHX8表达的成功调节。为了证明circDHX8而不是线性转录本DHX8在GC进展中起作用，研究人员确定了circDHX8过表达或敲低后的相对DHX8表达。circDHX8对线性转录本DHX8的表达没有影响。

　　circDHX8的过表达显著提高了GC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。相反，circDHX8敲低显著降低了这些效应。此外，circDHX8过表达显著抑制GC细胞凋亡，而其敲低则具有相反的效果。在体内GC细胞中实现了稳定的circDHX8敲低，结果表明circDHX8敲低显著抑制了异种移植肿瘤的生长。

　　CircDHX8在体外和体内促进胃癌的增殖、迁移和侵袭

　　在这项研究中，研究人员研究了hsa_circ_003899(circDHX8)在GC恶性肿瘤中的作用机制。使用circle-seq和微阵列数据集(GSE83521)确定GC和正常组织之间circRNA的差异表达。这些circRNA使用qPCR和Sanger测序进行验证。通过使用体外和体内功能测定法干扰circDHX8表达实验来研究circDHX8的功能。采用蛋白质印迹、免疫荧光和透射电子显微镜确定circDHX8是否促进GC细胞的自噬。

　　为了阐明circDHX8介导的自噬调控机制，研究人员进行了生物信息学分析、RNA pull-down、质谱(MS)、RNA免疫沉淀(RIP)和其他蛋白质印迹相关实验。Hsa_circ_0003899(circDHX8)被鉴定为上调，并被证明通过促进细胞自噬来增强GC细胞的恶性进展。机制上，circDHX8通过阻止泛素介导的降解来增加ATG2B蛋白水平，从而促进GC中的细胞增殖和侵袭。此外，circDHX8直接与E3泛素蛋白连接酶RNF5相互作用，抑制RNF5介导的ATG2B降解。同时，ATG2B(一种乙酰化蛋白)受到SIRT1介导的去乙酰化，增强其与RNF5的结合。因此，研究人员建立了一种circDHX8在GC恶性进展中作用的新机制。

　　综上所述，本研究结合细胞研究和临床数据，充分证明了circDHX8在GC发生发展中的重要性，为GC的精准治疗提供了新的靶点。

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41419-024-06782-8