一种多模态智能纳米系统，治疗痛风性关节炎

痛风性关节炎（Gouty arthritis，GA）是一种炎性关节炎，其患病率存在地区和种族差异（从大约1%到>10%）。高尿酸血症（HUA）是导致痛风性关节炎的主要因素，会引起剧痛和并发症。

尿酸酶（URI）以及重组或聚乙二醇化尿酸酶能够降解尿酸，且毒性明显低于一线化疗药物。然而，由于存在高免疫原性、有害的催化副产物、抗药物抗体的出现以及炎性免疫微环境（IIMe），极大地降低了其治疗效果。

不幸的是，临床上使用的抗炎药物在长期使用中也会产生严重副作用，并产生抗药物抗体。从药学角度来看，由于在炎性关节处积累不佳，快速失活、脱靶分布和溶酶体降解限制了所有这些药物的疗效。此外，可能由于疗效不佳、副作用严重以及几乎没有或完全没有靶向性，目前还没有用于治疗痛风性关节炎的纳米系统进入临床试验。

重庆医科大学张景勍教授、四川大学张凌研究员，重庆医科大学附属大学城医院谭群友教授等在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊发表了题为：Multimodal smart systems reprogramme macrophages and remove urate to treat gouty arthritis 的研究论文。

该研究开发了一种多模态智能纳米系统，通过重编程巨噬细胞并清除尿酸来治疗痛风性关节炎。

在这项研究中，研究团队尝试理性设计一种智能靶向给药系统，该系统能够重塑炎症免疫微环境（IIMe）、降低尿酸并刺激组织修复。

首先，M2型巨噬细胞来源的外泌体（简称[E2]）是有吸引力的包封候选物，因为它们能强烈地将促炎性M1型巨噬细胞重编程为抗炎性M2型巨噬细胞。然而，[E2]也存在着产量低和载药量低的问题。

由于M2型巨噬细胞的细胞膜（简称[M2]）可以更大量、更轻松地生成，并且具有良好的炎症趋向性和温和的炎症细胞因子吸收能力，因此，研究团队尝试将M2型巨噬细胞的细胞膜（简称[M2]）与[E2]融合，生成[EM2]。

铂纳米颗粒也是有价值的材料，其具有类过氧化氢酶和类尿酸酶活性以及光热和抗炎作用，因为光热疗法通过上调热休克蛋白和缓激肽受体，并促进炎性细胞的坏死或焦亡，缓解类风湿性关节炎或骨关节炎的疼痛。

最后，白藜芦醇（RES）通过作用于包括沉默调节蛋白和炎症小体等多个靶点，表现出抗炎和免疫调节特性。因此，白藜芦醇可能与尿酸酶（URI）联合，减弱抗药物抗体，并协助[EM2]重塑炎症免疫微环境（IIMe）和抑制炎症。

在这项研究中，研究团队开发了一种新型纳米酶（一种用透明质酸和多巴胺双修饰的铂纳米颗粒，简称PtHD），其具有更好的分散性、稳定性、光热、抗炎和免疫效应等。然后，研究团队制造了一种脂质体纳米反应器（D-N），它由一个包封水溶性、水分散性URI–PtHD级联双酶的水核和一个包含亲脂性白藜芦醇（RES）的脂质外壳组成。URI–PtHD不仅能够去除有害的尿酸盐和过氧氢，还能改善低氧的炎性免疫微环境（IIMe）。

最后，用[EM2]来伪装D-N，构建了D-N[EM2]，其通过免疫监视伪装、靶向细胞结合和溶酶体逃逸将药物递送到炎症关节。而D-N[EM2]几乎没有免疫原性。

D-N[EM2]具有适当的安全性，不仅有效地消除了尿酸盐和过氧氢，还通过将M1型巨噬细胞重新极化为M2型巨噬细胞、调节细胞因子、消除活性氧（ROS）等方式重新编程了细胞内和细胞外的炎性免疫微环境（IIMe）并重塑了免疫屏障。

总的来说，该开发了一种智能仿生纳米系统，其“外壳”由M2巨噬细胞的细胞膜和外泌体膜融合组成，包裹着装载有尿酸酶、铂纳米酶（透明质酸/聚多巴胺双修饰铂纳米颗粒）和白藜芦醇的脂质体。该纳米系统靶向发炎的关节，并促进抗炎巨噬细胞在局部的积累，同时尿酸酶和纳米酶降低关节内的尿酸水平。此外，定点近红外照射通过铂和聚多巴胺的作用提供局部温和热疗，启动热诱导的组织修复。这些成分的联合使用协同增强了整体效果，使受损的关节组织更快恢复。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01715-0