长寿基因SIRT1缓解帕金森病的分子机制

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来源：生物世界

2024-08-13 15:22:04

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核心提示：该研究表明，SIRT1通过对丙酮酸激酶M2型（PKM2）的乙酰化，抑制其活性，进而减少乳酸生成，改善大脑内乳酸稳态，挽救黑质致密部（SNpc）中的多巴胺能神经元丢失，从而缓解帕金森病。

　　帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的神经退行性疾病，随着人口的快速老龄化，预计会有越来越多的人将受到帕金森病的影响。值得注意的是，黑质致密部(SNpc)的多巴胺能神经元缺失是帕金森病的共同特征。多巴胺能神经元的丢失会导致运动症状(包括震颤、失衡、缓慢和僵硬)，这也是帕金森病的标志和诊断标准。随着帕金森病的进展，大脑皮层会发生病理改变，导致认知障碍和幻觉。

　　然而，迄今为止，导致帕金森病进展的确切致病因素和潜在的分子机制仍不清楚。一般而言，衰老、基因突变和环境毒素均被认为是帕金森病的危险因素。

　　SIRT1是一种组蛋白去乙酰化酶，在从发育到寿命调节的各种生理事件中发挥着多种功能。鉴于其在预防衰老、能量调节和帕金森病发病机制中的作用，SIRT1可能在帕金森病的治疗中发挥有益作用。

　　2024年8月10日，南通大学孙诚、汤欣、陈瑜等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：SIRT1 improves lactate homeostasis in the brain to alleviate parkinsonism via deacetylation and inhibition of PKM2 的研究论文。

　　该研究表明，SIRT1通过对丙酮酸激酶M2型(PKM2)的乙酰化，抑制其活性，进而减少乳酸生成，改善大脑内乳酸稳态，挽救黑质致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元丢失，从而缓解帕金森病。该研究表明，SIRT1和PKM2可作为开发帕金森病等神经退行性疾病治疗药物的新靶点。

　　大脑是一个需要能量的器官，而葡萄糖是大脑中神经元和星形胶质细胞利用的主要能量来源。通过糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化，葡萄糖经历完全氧化并产生ATP。在这些过程中，丙酮酸是一个关键代谢物，连接了糖酵解和随后的氧化磷酸化。丙酮酸激酶(Pyruvate kinase，PK)负责催化糖酵解的最后一步产生丙酮酸和ATP。在哺乳动物中，丙酮酸激酶有4种亚型——PKL、PKR、PKM1和PKM2.越来越多的证据表明，PKM2活性的异位改变通常与各种病理进展相关，包括肿瘤发生、糖尿病肾病和自身免疫病。

　　通过丙酮酸激酶，丙酮酸在细胞中积累，反过来，丙酮酸可以被用来为三羧酸循环提供燃料或被转化为乳酸。在后一种情况下，过量的乳酸在大脑中累积，最终导致能量不足和神经炎症等有害后果。值得注意的是，这两种结局与帕金森病的病理进展密切相关。

　　因此，研究团队推测，大脑中的丙酮酸激酶活性以及随后的乳酸稳态可能对帕金森病的发病和进展至关重要。

　　Sirtuin 1(SIRT1)是一种NAD+依赖的蛋白质去乙酰化酶，在进化过程中高度保守。通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白，包括p53、PGC1-α、NF-κB、FoxO、Ku70和PPARγ等，SIRT1在DNA修复、细胞凋亡、衰老、炎症、代谢和自噬等多种细胞过程中发挥重要作用。通过调节这些细胞事件，SIRT1在多种物种(包括酵母、果蝇、线虫和哺乳动物)中防止衰老并延长寿命。SIRT1还被证明通过影响线粒体生物发生、钙稳态和氧化磷酸化，在能量平衡中发挥关键作用。而衰老和能量不足被认为是帕金森病进展的危险因素。

　　此外，有研究显示，帕金森病患者的血清SIRT1水平降低，这进一步提示了SIRT1表达降低可能参与帕金森病的病因。

　　基于SIRT1在预防衰老、能量调节和帕金森病发病机制中的作用，研究团队推测，SIRT1可能在帕金森病的治疗中发挥有益作用。

　　为了验证这一推测，研究团队探索了SIRT1在帕金森病细胞模型和动物模型中的潜在神经保护作用。实验结果显示，SIRT1对抗帕金森病的益处可能归因于其去乙酰化和抑制PKM2.从而改善大脑内的乳酸稳态和挽救黑质致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元丢失。

　　具体来说，研究团队证实，在帕金森病(PD)小鼠模型小鼠中，SIRT1改善了帕金森病症状，而敲低SIRT1则进一步加重了帕金森病表型。从机制上来说，SIRT1对丙酮酸激酶M2型(PKM2)的两个赖氨酸残基K135和K206位点去乙酰化，抑制了PKM2酶活性，进而导致乳酸生成减少，最终导致大脑胶质细胞活化减少。脑内给予乳酸可重现帕金森病样表型。此外，PKM2的表达增加会加重帕金森病症状，相反，通过紫草素(shikonin)或PKM2-IN-1特异性抑制PKM2.可减轻帕金森病小鼠模型的症状。