靶向BAZ2B是减轻肝脏细胞衰老和纤维化的潜在策略

　　随着年龄的增长，肝脏更容易发生代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎 (MASH)，并伴有纤维化。阐明衰老、肝脏中衰老细胞的出现以及 MASH 纤维化之间复杂的相互作用，对于开发治疗方法至关重要。

　　近日，来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的蔡时青团队在Nature Aging 杂志发表题为“Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis”的文章。

　　该研究发现，肝细胞亚群 (HEP) 中染色质重塑因子 BAZ2B 的上调与患者的 MASH 病理相关。在小鼠中，基因消融或肝细胞特异性敲低BAZ2B可通过保留过氧化物酶体增殖激活受体 α (PPARα) 介导的脂质代谢来减轻 HEP 衰老和 MASH 纤维化。

　　研究人员首先探究了BAZ2B在衰老过程中能否调节小鼠的身体代谢，发现与年轻小鼠相比，老年小鼠的氧气吸收量(VO2)和二氧化碳释放量(VCO2)以及VCO2/VO2(呼吸交换率，RER)均有所下降。

　　有趣的是，与年龄匹配的野生型小鼠相比，敲除BAZ2B的小鼠表现出更高的RER值，这表明敲除BAZ2B可使老年小鼠拥有更年轻的代谢谱。此外，敲除BAZ2B后老年小鼠的葡萄糖代谢也明显改善。

　　进一步研究发现，随着衰老的发生，BAZ2B的表达水平在自然衰老小鼠的肝脏中显著升高，而敲除BAZ2B后衰老肝脏中的炎症和胶原积聚显著减轻，这些数据表明BAZ2B会促进代谢紊乱和与年龄相关的病理。

　　研究人员进一步检测了代谢相关脂肪性肝病( MASLD)以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH) 患者肝脏样本中BAZ2B的表达，发现与健康对照组肝脏相比，MASLD和MASH患者肝脏中BAZ2B表达显著升高。

　　接下来，研究人员构造了MAS模型小鼠，发现与 MASLD 和 MASH 患者一样，MASH 小鼠的肝脏中BAZ2B的表达也上调,，而BAZ2B的缺失减轻了MASH相关的肝脏衰老，表现为肝切片中衰老标志物水平的降低。

　　从机制上讲，BAZ2B通过直接结合PPARα信号通路相关基因的启动子区并降低染色质的可及性来下调相关基因的表达。

　　最后，研究人员测试了 HEP 中BAZ2B的特异性敲低是否可以预防与年龄相关的肝脏病变。正如预期的那样，HEP 特异性表达的BAZ2B shRNA 成功下调了老年 (18 个月大) 小鼠的 BAZ2B 的表达，导致老年小鼠的肝脏和体重显著减轻。此外，HEP 特异性敲低 BAZ2B可防止细胞衰老、脂质沉积、炎症、纤维化和衰老肝脏中 PPARα 信号通路的下调 。这些结果表明HEP 特异性靶向 BAZ2B可缓解与年龄相关的肝脏病变。

　　总而言之，这些数据表明，靶向 BAZ2B 是减轻肝脏细胞衰老和纤维化的潜在策略。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-025-00862-w