肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率一直居高不下。大多数肝细胞癌患者在疾病晚期才被确诊，因此全身系统性治疗成为主要的治疗手段。然而，肝细胞癌对治疗药物产生耐药性是临床上的一大挑战，这常常导致治疗效果不佳和预后不良。

　　随着单细胞转录组学技术的出现，我们能够在单细胞水平上探究与耐药性相关的细胞异质性，并分析耐药细胞的遗传特征，这为我们提供了前所未有的见解，有助于更精确地阐明治疗耐药性的机制。

　　2025 年 8 月 1 日，清华大学董家鸿院士、王韫芳研究员等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Targeting AKR1B1 inhibits metabolic reprogramming to reverse systemic therapy resistance in hepatocellular carcinoma 的研究论文。

　　该研究表明，AKR1B1 是一种关键的代谢重编程调控酶，并将其确定为肝细胞癌的一种潜在的生物标志物和治疗新靶点，靶向 AKR1B1 以抑制代谢重编程，能够逆转肝细胞癌(HCC)的全身系统性治疗的耐药性。

　　肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的主要原因，但其对全身系统性治疗的耐药性仍是重大的临床挑战。

　　在这项最新研究中，研究团队探讨了代谢重编程如何导致肝细胞癌(HCC)对全身系统性治疗产生耐药性的机制。

　　研究团队建立了具有多药耐药特性的肝细胞癌(HCC)细胞系，并观察到这些细胞的代谢活性增强。综合多组学分析揭示了葡萄糖-脂质和谷胱甘肽代谢通路的过度活跃，这些通路在支持肿瘤细胞增殖和存活方面发挥着关键作用。

　　研究团队进一步构建了肝细胞癌耐药细胞的代谢重编程图谱，并确定了醛酮还原酶家族成员 AKR1B1 是这种重编程的关键调控因子，它通过调节能量代谢和增强应激耐受性来维持耐药性。研究团队还证实，AKR1B1 的表达水平与肝细胞癌患者的耐药性和不良预后密切相关。此外，AKR1B1 的分泌特性不仅突显了其预测价值，还促进了耐药性的细胞间传递。

　　更重要的是，研究团队证实，依帕司他(Epalrestat，一种临床上获批的 AKR1B1 抑制剂，常用于治疗糖尿病周围神经病变)与标准疗法(仑伐替尼)联合使用时，显著减轻了肝细胞癌的耐药性。

　　总的来说，该研究发现并揭示了 AKR1B1 是一种关键的代谢重编程调控酶，不仅为理解肝细胞癌(HCC)耐药机制提供了新视角，也为开发新的预测生物标志物和治疗策略以克服肝细胞癌的耐药性奠定了理论基础。

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41392-025-02321-9