METTL14/TLR4 信号在血管衰老发病机制中的作用

　　血管衰老常伴随炎症发生，导致局部或全身性血管疾病的发生，包括高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤等。然而，这其中的确切机制目前仍不清楚。

　　2025年8月4日，来自哈尔滨医科大学的张勇/杨宝峰团队在 European Heart Journal 杂志发表题为“Deletion of METTL14. a key methylation regulator, attenuates vascular ageing”的文章。

　　该研究发现，在老年小鼠、老年人类以及衰老的人脐静脉内皮细胞、人主动脉内皮细胞和小鼠主动脉内皮细胞中 METTL14 水平均上调。靶向METTL14可以显著抑制动脉僵硬、动脉重塑和内皮衰老，而内皮特异性过表达METTL14则加速血管功能障碍。

　　首先，研究人员纳入多种衰老血管相关细胞进行分析，包括在老年小鼠主动脉内皮、老年人腘动脉内皮以及衰老的人脐静脉内皮细胞、人主动脉内皮细胞和小鼠主动脉内皮细胞，发现 METTL14 水平均显著上调，表明其可能参与血管衰老过程。

　　随后，研究人员将特异性靶向内皮细胞的 AAVsig-sh-METTL14 注入到雌性老年小鼠体内，使用 qPCR 和免疫荧光染色证实主动脉内皮细胞中 METTL14 特异性下调。结果发现，对照组老年小鼠的主动脉壁增厚，多种血管功能指标恶化，而内皮细胞特异性 METTL14 敲低或敲除可减轻小鼠衰老引起的动脉僵硬和血管衰老。

　　值得指出的是，内皮细胞特异性过表达 METTL14 可加速小鼠动脉僵硬和血管衰老。

　　进一步研究发现，敲低 METTL14 可抑制内皮细胞衰老和旁分泌衰老。包括下调关键的衰老相关蛋白如 p53、p21 和 p16等，并且降低SA-β-gal 和 ROS 水平。然而，METTL14 的过度表达则会促进内皮细胞衰老和旁分泌衰老。

　　从机制上讲，METTL14促进了Toll样受体4 (TLR4) mRNA的m6A修饰，从而增强了其稳定性，而敲低TLR4可逆转METTL14对血管衰老的有害作用。

　　值得一提的是，血管衰老以及相关的动脉粥样硬化和动脉硬化与人类血液中的 METTL14 和 TLR4 升高呈正相关。

　　总而言之，这项研究揭示了 METTL14/TLR4 信号在血管衰老发病机制中的作用。因此， METTL14 敲低有望成为减轻血管衰老及相关血管疾病的潜在治疗策略。

　　参考文献：

　　https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf476