溶酶体功能障碍是造血干细胞衰老的关键驱动因素

　　衰老(Aging)会损害造血干细胞(HSC)，导致克隆性造血、髓系恶性肿瘤以及免疫功能下降。溶酶体(Lysosome)在造血干细胞衰老中的作用(除了其对细胞自噬的被动调节之外)，目前尚不明确。

　　2025 年 11 月 24 日，西奈山伊坎医学院、巴黎西岱大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Reversing lysosomal dysfunction restores youthful state in aged hematopoietic stem cells 的研究论文。

　　该研究表明，溶酶体功能障碍是造血干细胞衰老的关键驱动因素，使用 v-ATP 酶抑制剂抑制过度活跃的溶酶体，能够逆转溶酶体功能障碍，并使衰老的造血干细胞恢复年轻状态。

　　在这项最新研究中，研究团队发现，衰老的造血干细胞中的溶酶体呈过度酸性、含量减少、受损且异常激活。

　　单细胞转录组学和功能分析表明，使用 v-ATP 酶抑制剂抑制过度活跃的溶酶体，可恢复衰老的造血干细胞的溶酶体完整性，以及代谢和表观遗传稳态。

　　这种干预措施通过改善溶酶体对线粒体 DNA 的处理以及抑制 cGAS-STING 信号转导，从而减少炎症和干扰素驱动的程序。

　　令人惊讶的是，体外的溶酶体抑制，能使衰老造血干细胞在体内的再增殖能力提高 8 倍多，并改善其自我更新能力。

　　因此，研究团队得出结论——溶酶体功能障碍是造血干细胞衰老的关键驱动因素。针对过度活跃的溶酶体进行干预，能使衰老的造血干细胞恢复年轻状态，为恢复老年人的造血功能提供了有前景的新策略。

　　该研究的核心发现：

　　在衰老的造血干细胞中，溶酶体呈过度酸化、受损且功能失调;

　　由线粒体 DNA 处理错误引发的 cGAS-STING 信号转导介导了衰老造血干细胞的炎症反应;

　　抑制 v-ATP 酶可减轻衰老造血干细胞的炎症并恢复其代谢稳态;

　　溶酶体抑制可改善衰老造血干细胞的移植和自我更新能力。

　　论文链接：

　　https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00405-9