肥胖与多种癌症类型的发展有关，其中，患有胰腺导管腺癌(PDAC)的肥胖患者预后极差，且对免疫检查点阻断(ICB)疗法具有耐药性。然而，其背后的分子机制在很大程度上仍不明确。

　　2025 年 12 月 2 日，中山大学肿瘤防治中心林东昕院士、郑健研究员、黄旭东副研究员作为共同通讯作者(薛春玲、赵思涵、周一帆和陈子明为论文共同第一作者)，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Extracellular vesicles from obese visceral adipose promote pancreatic cancer development and resistance to immune checkpoint blockade therapy 的研究论文。

　　该研究首次发，肥胖患者的内脏脂肪组织(VAT)来源的细胞外囊泡(EV)促进胰腺癌的发展并使其对免疫检查点阻断(ICB)疗法产生耐药性。

　　在这项最新研究中，研究团队发现，肥胖患者的内脏脂肪组织(VAT)能够通过传递携带信号分子的细胞外囊泡(EV)与远端胰腺导管腺癌(PDAC)组织进行信息交流。

　　研究团队揭示，胰腺导管腺癌(PDAC)细胞能够将 VAT-EV 吸收到其溶酶体中，在那里 EV 中携带的组织蛋白酶 A(Ctsa)稳定核糖核酸酶 Rnaset2b，产生大量游离的假尿苷(Pseudouridine)。假尿苷通过增加活性氧(ROS)并降低基因启动子处的 H3K27me3 修饰，从而激活肥大细胞(Mast Cell)。活化的肥大细胞抑制 CD8+ T 细胞活性，形成免疫抑制性的肿瘤微环境，从而促进癌症进展。进一步动物实验表明，敲低 Ctsa，能够有效增强免疫检查点阻断(ICB)疗法对胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗效果。

　　该研究的核心发现：

　　VAT-EV 及其所携带的 Ctsa 蛋白介导脂肪组织与肿瘤组织之间的器官间通讯;

　　VAT-EV 递送的 Ctsa 可稳定核糖核酸酶 Rnaset2b 以生成游离的假尿苷;

　　假尿苷重塑染色质并导致肥大细胞活化;

　　靶向 VAT-EV-CTSA-假尿苷-肥大细胞信号可有效增强免疫检查点阻断疗法的疗效。

　　总的来说，该研究揭示了肥胖与癌症之间存在一个由“内脏脂肪组织-细胞外囊泡-CTSA-假尿嘧啶-肥大细胞”(VAT-EV-CTSA-Pseudouridine-Mast Cell)信号轴，为开发肥胖相关癌症的新治疗策略带来了希望。

　　论文链接：

　　https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00475-9