高脂饮食对肝脏的慢性代谢压力，会促进肿瘤发生

　　在慢性压力(Chronic Stress)状态下，细胞必须同时维持组织功能和自身的存活。肝细胞承担着代谢、合成和解毒等作用，但长期的营养失衡会导致肝细胞死亡，并引发代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。尽管此前的研究已经确定了应激压力诱导肝细胞死亡的驱动因素，但慢性压力对存活细胞的功能影响仍不清楚。

　　2025 年 12 月 22 日，麻省理工学院、哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis 的研究论文。

　　该研究表明，高脂饮食(HFD)不只会导致脂肪肝，其带来的慢性代谢压力会导致干细胞发生深刻变化，肝细胞对这种慢性代谢压力的适应会促进肿瘤发生。

　　肝脏是身体的“化工厂”，负责代谢、解毒和蛋白质合成。但当我们长期暴露于高脂饮食(HFD)等代谢压力下，肝细胞会面临一个艰难选择：是优先保证自身生存，还是维持器官功能?

　　这这项最新研究中，研究团队通过跨物种的多组学分析，发现肝细胞对慢性压力的早期适应性变化，竟能“预编程”未来肿瘤的发生。

　　从小鼠到人类的多维度验证

　　研究团队采用高脂饮食小鼠模型，模拟人类代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的全程——从早期脂肪变性到自发肝癌。他们结合单细胞转录组、表观基因组和空间转录组学，纵向追踪肝细胞的变化，并通过基因敲除和过表达实验验证关键发现。

　　研究团队发现，慢性代谢压力会激活肝细胞的两类核心程序：

　　上调程序：促进细胞存活、再生相关基因(例如抗凋亡因子 Bcl2l1、WNT 信号通路成员)，但同时降低肝细胞特有功能(例如代谢酶 HMGCS2)。

　　下调程序：包括肝细胞“身份标识”基因(例如主调控因子 HNF4A)和分泌蛋白(例如白蛋白)，导致肝功能下降。

　　这些变化在转录组、蛋白组和脂质组层面均得到验证。例如，高脂饮食小鼠肝脏中甘油三酯堆积，胆固醇合成增加，而酮生成受阻。

　　关键机制：HMGCS2 基因的“开关”作用

　　酮生成限速酶 HMGCS2 的下降尤为关键。研究团队构建了肝细胞特异性 HMGCS2 敲除小鼠，发现其在高脂饮食下应激压力反应加剧，肿瘤发生率显著升高。这表明代谢重编程(例如酮生成抑制)直接促癌。

　　分子推手：SOX4 和 RELB 的“恶性催化”

　　研究团队通过计算模型预测并实验验证了转录因子 SOX4 和 RELB 的核心作用：

　　SOX4：促进肝细胞去分化，增加增殖能力，即使在应激压力环境下。

　　RELB：通过非经典 NF-κB 通路加剧应激压力反应，人类数据证实，SOX4 和 RELB 在 MASLD 患者中高表达，且预示肝癌不良预后。

　　空间转录组学揭示细胞“邻里效应”

　　在人类 MASH 肝硬化组织微阵列中，空间转录组学显示肝细胞应激压力程序与免疫细胞(例如 CD9+ TREM2+ 疤痕相关巨噬细胞)的空间共定位。细胞间信号(例如 LTB、JAG1)进一步塑造了应激压力微环境。

　　临床意义：早期干预的新靶点

　　这项研究不仅揭示了慢性压力的“记忆效应”，还提出了干预策略——

　　监测指标：HMGCS2、SOX4 等基因的表达或成为早期风险标志。

　　治疗方向：靶向代谢通路(例如酮生成)或转录因子(例如 SOX4)可能阻断癌前状态。

　　总的来说，这项研究表明，肝脏应对慢性代谢压力的适应，虽然在短期内提升了细胞存活，但从长期来看，会牺牲肝脏功能、助长了肿瘤发生。因此，健康饮食、控制代谢压力，或许是预防肝癌的关键一步。

　　论文链接：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01366-2