老年人免疫力下降背后的分子与细胞生物学机制

　　老年人免疫力下降，通常表现为对病毒的易感性增加以及肿瘤发生率上升，其中 T 淋巴细胞衰老是重要原因之一。随着年龄增长，肝脏合成白蛋白能力下降，外周血白蛋白水平也随之降低，临床上通常只在白蛋白低于 25g/L 时才进行外源性输注治疗。

　　而近日，复旦大学金俊、复旦大学附属华东医院王诗雯、复旦大学附属中山医院王利新、上海交通大学附属胸科医院韩昱晨等(殷允雪为论文第一作者)，在 Cell 子刊 Cell Reports 上发表了题为：Activated T cells degrade extracellular proteins to enhance effector functions 的研究论文。

　　该研究发现，即便健康老年人白蛋白水平仍在正常范围(>25g/L)，其相对较低的浓度在急性病毒感染时仍可能限制T细胞清除病毒的功能，从而影响免疫应答。

　　在机制层面，该研究阐明细胞外蛋白在支持 T 细胞免疫中的重要作用。尽管蛋白质是体液中氨基酸的最主要来源，但此前学界对其通过溶酶体分解为氨基酸以调节T细胞免疫的作用机制了解甚少。该研究指出，活化的 T 细胞可内吞白蛋白等胞外蛋白，在溶酶体中降解并释放亮氨酸等游离氨基酸，从而维持 mTORC1 活性和细胞因子生成，增强抗病毒与抗肿瘤免疫。

　　转录因子 TFE3 在这一过程中发挥核心调控作用。T 细胞活化可特异性上调 TFE3 表达，促进溶酶体生物合成与蛋白降解能力。敲除 Tfe3 基因，溶酶体蛋白降解功能受损，mTORC1 信号减弱，细胞因子分泌下降，最终削弱T细胞对抗病毒与肿瘤的能力。

　　该通路的临床意义在老年肺癌患者中得到验证。与中年患者相比，老年患者肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞的溶酶体降解能力与细胞因子分泌均显著降低。而通过药物 Vismodegib 诱导 TFE3 表达，可在体外恢复老年T细胞上述功能。

　　该研究还进一步提出，mTORC1 的激活受到“胞外游离氨基酸的快速信号”与“溶酶体降解胞外蛋白产生的持续氨基酸信号”双重机制的调节，这可能影响效应 T 细胞与记忆 T 细胞的分化平衡。老年 T 细胞的功能障碍同时源于内在的溶酶体功能减退和外在的血浆白蛋白水平下降。

　　总的来说，这项研究阐明了一条由 TFE3-溶酶体-mTORC1 信号轴介导、依赖于胞外蛋白降解的免疫调控通路，不仅为理解年龄相关的免疫力下降提供了机制，也为通过增强溶酶体功能恢复 T 细胞免疫提示了潜在的治疗方向。

　　论文链接：

　　https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01569-4