暨南大学发现延缓大脑衰老的关键分子

　　ULK1 (Atg1) 通过启动巨自噬和线粒体自噬，支持神经元的生长和存活。然而，衰老和阿尔茨海默病(AD)中该通路如何受到干扰尚不清楚。

　　2026年5月14日，来自暨南大学的研究团队在 Nature Aging 杂志发表题为“Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology”的文章。

　　该研究发现在正常参与者或者AD中，血清和脑脊液中的 ULK1 水平在衰老过程中显著降低。值得指出的是，在 AD 小鼠模型中，ULK1 过表达可刺激自噬通量，减少 AD 病理，延缓认知衰退，同时增强对 β-淀粉样蛋白的吞噬降解，减少 tau 蛋白病变，并改善线粒体质量。

　　为了探究年龄是否影响ULK1水平，研究人员检测了认知正常组(CU)受试者血清和脑脊液样本中ULK1在4年间的变化。结果发现，与基线相比，CU组受试者在4年随访时血清和脑脊液中的ULK1水平分别降低了41.35%和19.18%。与血清和脑脊液中ULK1水平随年龄增长而降低的情况一致，海马中ULK1总水平也呈现随年龄增长而降低的趋势。

　　此外，在轻度认知障碍(AD-MCI)和AD-痴呆患者中，ULK1水平随疾病阶段的进展而降低。对于脑脊液ULK1.尽管AD-MCI与CU组或AD-MCI与AD-痴呆组之间无统计学差异，但从CU组到AD-痴呆组，ULK1水平有所降低。

　　鉴于上述结果，研究人员随后探究了ULK1 是否对 AD 具有保护作用。通过构建构建了ULK1过表达的小鼠模型，发现ULK1 过表达对小鼠具有神经保护作用，具体表现为保护小鼠原代神经元免受兴奋性毒性和代谢应激的损伤，并改善Aβ 1-42和tau蛋白病变。

　　紧接着，研究人员将Ulk1过表达小鼠与5xFAD小鼠杂交，构建了5xFAD;Ulk1过表达小鼠。随后，对来自WT、5xFAD、Ulk1过表达小鼠和5xFAD;Ulk1过表达小鼠的7月龄雌雄小鼠进行了一系列记忆测试，包括新物体位置记忆测试、新物体识别记忆测试和Y迷宫记忆测试，发现ULK1 过表达可改善 7 月龄 5xFAD 小鼠的学习和记忆能力。此外，ULK1 过表达可降低 5xFAD 小鼠的 Aβ 病理水平。

　　机制上，ULK1 上调可增强自噬以及 PINK1、FUNDC1 和 AMBRA1 相关的线粒体自噬;自噬和线粒体自噬增强可提高细胞内 NAD 水平，进而通过 NAD-SIRT1 轴使乙酰化的 Tau174 去乙酰化，从而减轻 tau 蛋白病变。

　　最后，研究人员利用体外 tau 蛋白播散实验和秀丽隐杆线虫 tau 蛋白模型，明确了 ULK1 激活剂可有效抑制 tau 蛋白病变。

　　总而言之，该研究发现 ULK1 的年龄相关性下降会导致自噬和线粒体自噬功能受损，并加速阿尔茨海默病 (AD) 的进展，而ULK1 过表达可刺激自噬通量，减少 AD 病理，延缓认知衰退，同时增强对 β-淀粉样蛋白的吞噬降解，减少 tau 蛋白病变，并改善线粒体质量。因此靶向ULK1或为延缓大脑衰老的潜在治疗方案。

　　参考文献：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z