暨南大学发现逆转老年痴呆新靶点——ULK1

　　阿尔茨海默病(AD)，是一种进行性神经退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积、tau蛋白缠结，以及认知功能持续衰退。长期以来，自噬与线粒体自噬功能障碍被认为是AD的重要机制之一。

　　ULK1是启动自噬和线粒体自噬的关键蛋白，尚不清楚其在AD中的作用。

　　近日，暨南大学科研团队在" Nature Aging "期刊上发表了一篇题为" Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer’s disease pathology "的研究论文，这项研究登上期刊封面。

　　研究显示，随着人体衰老，ULK1水平显著下降，导致细胞自噬与线粒体自噬功能损伤，加速阿尔茨海默病病理进展。

　　此外，上调或使用Rac-BL-918药物激活ULK1.可显著减少Aβ斑块、tau蛋白聚集，并改善认知功能，为阿尔茨海默病治疗提供了新的潜在靶点。

　　在这项研究中，研究团队首先分析了391名认知正常者与AD患者的血清和脑脊液样本，发现随着人体衰老，ULK1水平显著下降，在AD患者中，ULK1水平下降更快，且脑脊液ULK1与tau病理标志物呈负相关，与认知功能下降速度显著相关。

　　进一步在动物模型中证实，过表达ULK1可显著减少Aβ斑块、tau蛋白聚集，提升线粒体质量，并改善AD小鼠认知功能。

　　从机制上讲，ULK1通过增强自噬与线粒体自噬发挥作用，上调ULK1可增强自噬和线粒体自噬，提高细胞NAD+水平，激活SIRT1.进而减少tau蛋白的乙酰化修饰，从而抑制tau病理。

　　不仅如此，研究团队还验证了这一靶点的转化潜力，在细胞和线虫模型中，使用ULK1激活剂Rac-BL-918.可显著抑制tau聚集、促进病例蛋白降解，并显著改善线虫记忆功能，且这一效果依赖于ULK1.

　　人类数据同样印证了这一结果，基线ULK1水平较高的AD患者，其认知下降速度更慢，表明ULK1既是AD进展的标志物，也是极具潜力的治疗靶点。

　　总而言之，结果表明，ULK1水平随年龄的显著下降，是AD进展的重要因素，而恢复ULK1水平可有效延缓疾病进程，为AD的诊断与治疗提供了全新方向和潜在靶点。

　　参考论文：

　　https://www.nature.com/articles/s43587-026-01108-z