膳食果糖通过 F1P-MPI 信号轴抑制肝细胞癌的一种新机制

　　肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要类型，是一种侵袭性强的恶性肿瘤，其特征为显著的代谢重编程、预后较差以及治疗反应高度异质。作为全球癌症相关死亡的第三大原因，肝细胞癌给全球公共卫生带来了巨大负担。

　　正常肝细胞向恶性细胞的致癌性转化主要由病毒感染(尤其是 HBV 病毒)或与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASH)驱动。过去几十年来，过量摄入果糖已成为 MASH 发病机制中的主要饮食诱因。随着全球范围内依赖高果糖玉米糖浆的西式饮食日益普遍，与之相关的 MASH 致癌风险也呈同步上升趋势，这使得膳食宏量营养素与多种癌症风险之间的相互作用成为科学界高度关注的研究课题。

　　尽管之前的研究已将高果糖摄入与多种代谢疾病以及某些胃肠道癌症(例如结直肠癌)的发生相关联，但果糖代谢在肝细胞癌(HCC)中的作用及其潜在机制，目前仍存在争议。

　　2026 年 5 月 25 日，中国科学院上海营养与健康研究所/香港城市大学尹慧勇/仲珊珊团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊，发表了题为：Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis 的研究论文。

　　该研究发现，果糖在肝脏中的代谢产物果糖-1-磷酸(F1P)通过抑制甘露糖磷酸异构酶(MPI)来抑制肝细胞癌的发生发展。

　　果糖摄入会增加肥胖相关代谢疾病(例如 MASH)及某些癌症(例如结直肠癌)的风险，但其在肝细胞癌发生中的作用仍存在争议。动物研究表明，高果糖摄入会促进肝细胞癌的发生，然而，人类数据则未能支持果糖摄入与肝癌风险升高之间存在正向关联。此外，之前的研究还显示，在肝细胞癌进展过程中，关键果糖分解酶(例如果糖-1.6-二磷酸醛缩酶B，ALDOB)会逐渐丢失，果糖代谢也随之逐渐减弱。

　　在这项最新研究中，研究团队发现，果糖通过其在肝脏中的代谢产物果糖-1-磷酸(F1P)介导的甘露糖磷酸异构酶(MPI)抑制作用，在果糖-1.6-二磷酸醛缩酶B(ALDOB)缺失的情况下抑制肝细胞癌(HCC)。

　　研究团队利用人肝细胞癌细胞和组织进行的转录组和代谢通量分析发现，尽管果糖分解相关基因表达下调，肝癌细胞仍保留了显著的果糖代谢能力，其中 ALDOB 的抑制程度最早且最明显，而 GLUT2 和 KHK 的抑制相对较弱。饮食中补充 10% 的果糖可抑制肝脏特异性 Aldob 基因敲除小鼠的肝细胞癌。

　　研究团队对临床肝细胞癌(HCC)样本进行进一步的空间和单细胞转录组分析，揭示了果糖代谢相关基因表达的时空动态，并鉴定出一类保留果糖摄取和磷酸化能力的 SLC2A2⁺/KHK⁺ 但缺乏 ALDOB 表达的癌细胞亚群。果糖暴露后，积累的果糖-1-磷酸(F1P)会结合并抑制甘露糖磷酸异构酶(MPI)，导致蛋白质 N-糖基化减少，并因适应不良的内质网应激而引发细胞凋亡。

　　研究团队进一步对经 FDA 批准上市的以及处于临床试验阶段的药物进行了虚拟高通量筛选，鉴定出 Ebselen 是一种强效的 MPI 抑制剂，其能够模拟 F1P 的作用，在多种肝癌小鼠模型中，口服 Ebselen 显著抑制了肿瘤生长，而补充甘露糖能够逆转其效果。此外，Ebselen 还与肝癌一线药物索拉非尼(Sorafenib)显示出协同效应。

　　综上所述，这行研究结果揭示了膳食果糖通过 F1P-MPI 信号轴抑制肝细胞癌的一种新机制，进而提示了一种靶向癌症代谢脆弱性的治疗策略。

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02695-4