发现可杀死耐药菌的新型抗生素Clovibactin

  抗生素的出现有效地改变了人类对抗感染性疾病的能力，使得原本严重、甚至致命的感染疾病成为可以治愈的疾病。抗生素的广泛应用有效地拯救了数以百万计的生命。然而，由于滥用和过度使用，抗生素耐药性的问题日益突出，使得抗生素的有效性受到威胁。目前，抗菌药物耐药性是世界范围内的主要死亡因素。迫切需要在与人类病原体的永久对峙中发现新的药物。

  2023年8月22日，荷兰乌得勒支大学Markus Weingarth、德国波恩大学Tanja Schneider共同通讯在Cell 在线发表题为“An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target”的研究论文，该研究发现了一种从未培养的土壤细菌中分离出来的抗生素Clovibactin，它能够有效地杀死耐药的革兰氏阳性细菌病原体，而不会产生可检测到的耐药性。

  作者利用生物化学分析、固态核磁共振和原子力显微镜，剖析了它的作用模式。Clovibactin通过靶向多种必需肽聚糖前体(C55PP、脂质II和脂质IIIWTA)的焦磷酸盐来阻断细胞壁合成。Clovibactin使用一种不寻常的疏水界面紧紧包裹焦磷酸盐，但绕过了前体的可变结构元素，这是不产生耐药性的原因。选择性和有效的靶标结合是通过将前体隔离到仅在含有脂锚定焦磷酸基团的细菌膜上形成的超分子原纤维中来实现的。这种强效抗生素有望设计出改进的治疗方法，在不产生耐药性的情况下杀死细菌病原体。

  未培养的细菌代表了巨大的、未开发的新天然产物骨架来源，具有新的化学和机械特性。该研究报告了Clovibactin的发现和作用模式，是一种未检测到耐药性的抗生素，从未培养的细菌中鉴定出来。它是一种新的作用于细胞壁的抗生素，它通过靶向不同的必需前体来阻断细胞壁生物合成，利用一种不寻常的疏水界面靶向不可变的焦磷酸盐。它扩展了人们对为避免耐药性而进化的抗生素的理解，并为合理设计具有长期临床使用寿命的化合物指明了道路。