AhR是导致肿瘤相关贫血和血小板增多的关键因素

  血小板增多和红细胞减少是晚期癌症患者造血异常的常见后果。巨核细胞增多会增加血小板(PLT)数量，这可能会诱发癌症患者的血栓形成和肿瘤细胞转移。同时，红细胞减少会导致贫血并加剧肿瘤缺氧。而贫血和血栓形成在各种类型的癌症中都标志着不良预后。

  尽管红细胞减少和血小板增多在肿瘤进展、转移和治疗耐药中发挥重要作用，但红细胞减少和血小板增多的形成机制仍不清楚。

  值得注意的是，血小板和红细胞是从共同的巨核红系祖细胞(MEP)分化而来的。许多转录因子，例如GATA1、GATA2、RUNX1、TAL1、FLI1、MYB和KLF1，都参与了巨核-红系分化。RUNX1和GATA1分别是巨核细胞和红系分化的关键。但对于肿瘤驱动因子如何破坏正常的MEP分化并导致红细胞减少和血小板增多，我们知之甚少。

  2023年11月2日，中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队联合北京大学人民医院的张晓辉教授团队及郑州大学第一附属医院的张毅教授团队，在 Nature Immunology 期刊发表了题为：Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in cancer patients by activating AhR-RUNX1 的研究论文。

  该研究揭示肿瘤细胞释放的色氨酸代谢产物犬尿氨酸(Kyn)通过血液循环，被骨髓中的巨核红系祖细胞(MEP)所摄取，进而激活转录因子芳香烃受体(AhR)，使得MEP分化失衡，更多偏向巨核细胞，减少红系分化，从而导致红细胞减少，血小板增加。

  贫血和血小板增多是中晚期恶性肿瘤患者常见症状，严重影响病人的治疗和生存质量，甚至直接导致病人死亡。但多年来这一临床现象背后的机制一直未解。

  芳香烃受体(AhR)是转录因子的基本螺旋-环-螺旋蛋白家族成员之一，在多种细胞中发挥重要作用，包括造血祖细胞。值得注意的是，在AhR缺失小鼠中观察到血小板数量和功能缺陷;而AhR抑制剂Stemregenin(SR1)可能促进人胚胎干细胞的红细胞生成，这表明AhR可能调节巨核细胞-红系分化。

  在这项研究中，研究团队构建荷瘤小鼠模型，发现其MEP分化异常，且AhR呈现激活状态，分离的MEP在体外成克隆(CFU)实验，证明MEP更多朝巨核细胞分化。在AhR敲除小鼠中接种肿瘤，红细胞和血小板发育分化无异常。

  该团队之前的研究表明，肿瘤细胞均上调表达吲哚2,3双加氧酶(IDO1)，该酶催化色氨酸转变为犬尿氨酸(Kyn)。Kyn是AhR的配体，其被肿瘤细胞释放后，经血液循环，能够到达骨髓部位，并进入MEP细胞内，从而激活AhR。

  MEP的分化受到一系列转录因子的调控，研究团队发现调控巨核细胞分化的转录因子RUNX1在荷瘤小鼠的MEP中表达上调，而AhR能结合RUNX1的启动子并上调RUNX1的表达。Kyn进入细胞需要转运子，他们还发现，Kyn转运子SLC7A8在MEP中上调表达，且SLC7A8受到了AhR的正反馈调节。

  利用人源化的小鼠模型，研究团队发现，与非人源化小鼠一致，Kyn-AhR-RUNX1可以调控人MEP向巨核系分化，而使用AhR的抑制剂可以逆转这种异常分化。进一步地，他们在白血病病人骨髓和没有肿瘤侵袭的淋巴瘤病人的骨髓中验证了Kyn-AhR-RUNX1信号可以调控病人MEP的异常分化。

  AhR作为肿瘤免疫中的一个关键分子，针对AhR的多个抑制剂正在进行临床试验。这项研究工作对于AhR是导致肿瘤相关贫血和血小板增多的关键因素的机制阐明，具有重要理论意义和临床价值

  论文链接：

  https://www.nature.com/articles/s41590-023-01662-3