生命早期微生物代谢物通过调节肠道脂质代谢来防止肥胖

  2023年10月3日，美国范德比尔特大学医学中心Mariana X. Byndloss团队在国际期刊《Cell Host & Microbe》在线发表题为“An early-life microbiota metabolite protects against obesity by regulating intestinal lipid metabolism”的文章。

  该团队研究了生命早期的微生物群破坏如何促进HF饮食诱导的肥胖。同时将年轻小鼠暴露于抗生素和HF饮食中，并确定抗生素治疗在食用HF饮食期间会导致更大的肥胖和代谢功能障碍。同时暴露于抗生素和HF饮食耗尽了SI微生物群中的乳酸菌物种，并在定植的gnotobiotic中进行了实验，在我们的模型中，乳酸菌物种的损失是过度脂肪积累的驱动因素。给予抗生素和HF饮食的小鼠肠上皮表征显示与脂质代谢相关的基因失调，导致SI上皮和血清中的甘油三酯升高。他们认为，肠道脂质代谢的破坏通过消耗SI上皮中脂质代谢的调节剂过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)导致肥胖增加。非靶向代谢组学显示，抗生素和HF饮食降低了SI腔中乳酸菌衍生代谢物苯乳酸(PLA)的丰度。我们发现，PLA上调肠道PPAR-γ，并防止因早期接触抗生素和HF饮食而引起的代谢功能障碍。因此，PLA是一种微生物群衍生的代谢物，可激活SI上皮细胞中的保护途径，以防止生命早期的肥胖。

  (A)治疗5周后小鼠小肠菌群中5个丰度最高的家族的丰度差异的热图。(B)通过16SrRNA测序确定的小肠菌群中乳酸菌属的相对丰度。(C)通过qPCR测定的小肠中鼠李斯特菌的丰度。(D和E)(D)单独给予HF饮食和LDP或用青霉素耐药菌株(L. murinus Pen R)5周后。(F)gnotobiotic实验的示意图。(G)在HF上5周后小肠(SI)中的乳酸菌丰度(菌落形成单位CFU/g)。虚线表示本实验中乳酸杆菌属的检测限。(H和I)5周后小鼠的(H)体重增加和(I)腹部脂肪(g)。每个点代表一种动物。条形表示几何平均值。

  由于益生菌的短暂定植，直接施用有益的乳酸菌衍生代谢物可能在预防代谢功能障碍方面取得更好的成功。因此，鉴定了一种乳酸菌衍生的代谢物PLA，它激活肠道PPAR-γ并保护年轻小鼠免受由于同时暴露于HF饮食和抗生素而导致的代谢功能障碍。多种细菌产生PLA，包括属于双歧杆菌科和消化链球菌科的物种。有趣的是，看到在喂食HF饮食的小鼠和暴露于HF饮食和抗生素的小鼠中，双歧杆菌科和消化链球菌科的消耗，这表明多种细菌物种可能有助于肠道中PLA的产生。值得注意的是，PLA存在于婴儿的粪便中，并与双歧杆菌的丰度相关，表明这种代谢物是人类早期肠道代谢组的组成部分。先前的研究表明，PLA上调了PPAR-γ的脂肪组织特异性亚型，42我们现在已经确定PLA还可以增加肠道PPAR-γ活性和丰度。然后，我们扩展了这些发现，表明PLA抑制IEC中的脂质分泌，并防止年轻小鼠在食用致肥胖HF饮食期间抗生素诱导的过度肥胖。

  总的来说，该文章发现了一种以前未知的机制，通过该机制，生命早期的微生物群与肠上皮细胞交流以减少HF诱导的肥胖，提供了将早期抗生素暴露与儿童肥胖联系起来的新证据。

  原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.09.002