色氨酸酶-尿毒症的新靶点

原创

来源：蒋同

2023-12-18 00:00:00

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核心提示：通过使用结构宏基因组学、经典生物化学和蛋白质晶体学来表征人类肠道微生物色氨酸酶组，进而抑制硫酸吲哚酚的生成。

硫酸吲哚酚是一种微生物来源的尿毒症毒素，在慢性肾脏病晚期累积，并促发肾脏和心血管毒性。硫酸吲哚是由肠道微生物色氨酸酶代谢产生的化合物。前期研究证实微生物色氨酸酶可作为降解系统硫酸吲哚酚的靶点，因此在本研究中，通过使用结构宏基因组学、经典生物化学和蛋白质晶体学来表征人类肠道微生物色氨酸酶组，进而抑制硫酸吲哚酚的生成。

通过描述了人类肠道菌群中色氨酸酶的特征，并发现了不同类群之间显著的结构和功能相似性。进而利用这一同源性，通过药物化学运动创建了一种有效的泛抑制剂(3S) ALG-05，并验证了其作为过渡态类似物的作用。(3S) ALG-05在微生物培养中成功地减少了吲哚的产生，并显示出对微生物和哺乳动物细胞的最小毒性。用(3S) ALG-05治疗的小鼠显示盲肠吲哚和血清硫酸吲哚酚水平降低，而其他色氨酸代谢途径的变化很小。这些研究提出了一种非杀菌的肠道微生物色氨酸酶泛抑制剂，有望减少慢性肾脏病中的硫酸吲哚酚。

DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.07.015