CD276是脑转移瘤的有潜力的治疗靶点

  脑转移瘤(BrM)是最常见的颅内肿瘤，主要来源于肺癌(占40%–50%)、乳腺癌(15%–25%)和黑色素瘤(5%–20%)。尽管采用分子靶向治疗、免疫治疗、立体定向放疗或传统手术进行治疗，但其中位生存期仅有5-10个月。这强调了深入了解BrM生物学以开发更有效的治疗方法的必要性。

  血管系统是BrM的肿瘤微环境的关键组成部分，在调节肿瘤的转移性播散和进展方面发挥关键作用。 然而，对BrM血管主要组分(内皮细胞、壁细胞)的异质性，目前仍然知之甚少。

  2024年1月18日，瑞士洛桑大学的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Interrogation of endothelial and mural cells in brain metastasis reveals key immune-regulatory mechanisms 的研究论文。

  最近对脑转移瘤(BrM)患者样本的分析揭示了脑肿瘤微环境(TME)在调节原发性和转移性脑恶性肿瘤疾病进展中的重要性。BrM中TME的巨大复杂性正在被揭示，其中免疫细胞景观是迄今为止的重点，然而，目前缺乏类似的人类BrM血管腔隙的全面图谱。

  血脑屏障(BBB)是由内皮细胞(EC)、壁细胞、星形胶质细胞终足和紧密相关的小胶质细胞组成。内皮细胞形成的紧密连接作为选择性屏障，允许必要的营养物质进入，同时保护大脑免受病原体和有毒物质的侵害。然而，转移性癌细胞可以通过不同的机制穿过BBB，在这些癌细胞定植大脑后，会改变其血管系统，形成血肿瘤屏障。虽然这种异常的血管系统可能使外周免疫细胞浸润，包括CD8+T细胞，但并不会诱导持久的免疫反应。

  在这项研究中，研究团队对脑肿瘤血管系统的关键组件进行了深入分析。对来自人类和小鼠脑转移瘤(BrM)和非肿瘤脑样本的血管细胞进行了单细胞RNA测序、批量RNA测序，以及空间肿瘤微环境(TME)成像分析，并使用BrM模型进行临床前研究，以尝试解答以下问题：

  BrM中的内皮细胞和壁细胞的异质性是什么?

  这些血管组分中与BrM相关的结构和分子改变是什么?

  我们如何在治疗上靶向BrM血管系统?

  该研究通过对BrM生物学的更深入理解，为这些侵袭性肿瘤提供了有效的治疗策略。

  该研究的分析显示，脑转移瘤(BrM)中的内皮细胞和壁细胞的基因表达模式与来自非癌脑组织的相同细胞之间的存在显著差异。这表明了脑肿瘤血管存在多种畸变，包括内皮细胞和壁细胞的细胞间连接和粘附性问题，反映了肿瘤血管的众所周知的“渗漏性”，这些变化抑制抗肿瘤免疫反应或诱导靶向癌细胞的T细胞的自杀。

  研究团队将上述试验数据与小鼠模型集成，创建了一个发现针对BrM的血管系统的治疗靶点的平台。 发现了一种免疫抑制分子——CD276，CD276在脑转移瘤的内皮细胞和壁细胞中尤其丰富，可作为癌症免疫治疗的新兴靶点，CD276已知可以抑制T细胞增殖，支持癌细胞的免疫逃逸，并与癌症患者的不良预后相关。

  研究团队进一步证实，靶向CD276的抗体能够抑制乳腺癌小鼠模型中的脑肿瘤生长，并显著延长了其生存时间。此外，这一治疗还在分子水平上改变了血管结构，并促进了杀伤性T细胞进入肿瘤。

  研究团队表示，这项研究除了确定CD276是脑转移瘤的有潜力的治疗靶点外，还为血管系统、免疫细胞和癌细胞之间的复杂相互作用提供了重要见解，对于开发针对脑转移瘤的治疗干预具有重要转化意义。

  论文链接：

  https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00446-4