揭示各种顽固性贫血的根本原因，并提出老药新用策略

  2024年1月20日，浙江大学医学院王福俤/闵军霞教授团队在 Advanced Science 期刊发表了题为：Activation of Intestinal HIF2α Ameliorates Iron-Refractory Anemia 的研究论文。

  该研究系统阐明了小肠缺氧诱导因子HIF2α-泵铁蛋白FPN(HIF2α-FPN轴)受到抑制，是难治性缺铁贫血、炎性贫血、癌症贫血和肾性贫血等顽固性贫血的根本原因;首次发现激活HIF2α-FPN轴通过非铁调素依赖的方式显著增加小肠铁吸收和改善顽固性贫血;首次揭示罗沙司他(Roxadustat，FG-4592)等已上市药物通过激活HIF2α-FPN轴治疗多种顽固性贫血的良好药效和临床转化潜力。

  最近的一些研究强调了缺氧诱导因子HIF2α作为一种重要的适应性转录因子，可调节肠道铁吸收，在体循环铁需求增加时高度上调。此外，抑制铁调素会导致HIF2α激活，促进适当的铁吸收反应。

  目前尚不清楚HIF2α激活是否能有效缓解铁调素激活型贫血。有趣的是，观察到高原居民和登山者具有更水平的HIF和HIF靶基因的稳定性，包括红细胞生成素(EPO)，这反过来刺激了红细胞生成。然而，还不清楚缺氧是否影响铁调素激活型贫血和铁剂难治性贫血。

  为了解决这个临床相关的问题，王福俤/闵军霞团队研究了缺氧或口服药物FG-4592(一种HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂)对难治性缺铁性贫血(IRIDA)、炎症性贫血和5-氟尿嘧啶诱导的化疗相关性贫血的小鼠模型的效果。结果显示，FG-4592治疗显著加速了这几种铁调素激活的贫血的恢复。

  该研究发现，缺氧和FG-4592对IRIDA以及其他2个测试的小鼠队列具有强大的保护作用。从机制上讲，缺氧或FG-4592可以稳定小肠HIF2α，导致FPN转录的激活，而不管铁调素水平如何，这反过来增加了肠道的铁吸收，并改善了铁调素激活的贫血。此外，小肠HIFA2α过表达完全挽救了Tmprss6敲除小鼠的表型(难治性缺铁性贫血)，而肠道HIF2α敲除显著延迟了5-氟尿嘧啶诱导的化疗相关性贫血的恢复，且FG-4592治疗无法挽救。

  综上所述，这些结果提供了令人信服的证据，表明了小肠HIF2α-FPN轴可作为贫血的有前途的治疗靶点，特别是可作为难治性贫血的潜在治疗靶点。该研究不仅丰富和阐明了铁代谢和贫血的分子调控机制，还为临床上贫血治疗提供了新靶点和新策略。

  该研究的突破之处在于：

  首次发现靶向缺氧通路可治疗难治性贫血、炎症性贫血和化疗相关贫血;

  阐明靶向缺氧通路治疗贫血不依赖于经典的铁调素-FPN轴，通过稳定小肠HIF2α直接调控FPN表达;

  首次报道靶向小肠HIF2α-FPN轴调控机制在贫血治疗中的转化应用;

  为拓展罗沙司等老药在临床多种类型贫血(难治性贫血、炎症性贫血和化疗相关贫血等)的治疗应用提供了理论基础。

  论文链接：

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307022