细菌免疫绝技：一域双感，智斗噬菌体

先天免疫

先天免疫一般通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）结合特定病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），从而激活细胞内在防御机制。在哺乳动物中，不同的PRR识别不同的 PAMP。哺乳动物PRR被认为对单个PAMP具有特异性。PRR和PAMP的概念已经延伸到细菌及其检测噬菌体感染的能力。最近的研究表明，细菌携带类似于PRR的蛋白质，这些蛋白质在感染过程中识别某些噬菌体蛋白或核酸，从而导致各种抗噬菌体防御机制的激活。

CapRel^SJ46：大肠杆菌中的融合毒素-抗毒素系统

^CapRelSJ46是本文作者最近发现的一种大肠杆菌噬菌体免疫系统，该系统是一种毒素-抗毒素系统。其中CapRel^SJ46包含一个N端毒素结构域和一个C端抗毒素结构域。噬菌体感染后合成的衣壳蛋白（major capsid protein，MCP）与CapRel^SJ46的 C 端结构域结合后可以激活自身，从而抑制蛋白质翻译并限制噬菌体增值。

MCP突变：噬菌体免疫逃避机制

为了避开CapRel^SJ46系统，噬菌体可以在一种名为Bas4的SECΦ27样噬菌体在其MCP中产生单氨基酸突变从而避免激活CapRel^SJ46系统。但这种噬菌体的逃逸可能也会驱动CapRel^SJ46系统突变以恢复和MCP的互作。因此，从原理来说，CapRel^SJ46系统可以进化以感应不同的噬菌体蛋白。

Bas11：完全不同于Bas4但可逃避免疫的SECΦ27样噬菌体

为了探索CapRel^SJ46是否可以感应MCP以外的噬菌体因子。研究者通过筛选发现另一种名为Bas11的SECΦ27样噬菌体可以通过gp54基因突变逃避CapRel^SJ46。该基因（gp54）编码一个由 66 个氨基酸组成的小假设蛋白Gp54^Bas11。值得注意的是，Gp54^Bas11与SECΦ27的MCP不具有任何序列相似性。

^Gp54Bas11：^CapRelSJ46的替代触发器

进一步的研究发现，尽管，Gp54^Bas11的功能未知且缺乏与MCP的序列相似性。但Gp54^Bas11可以像MCP一样与CapRel^SJ46的C端抗毒素结构域结合并直接激活该系统。这种多模式识别带来的优势在于：当两种蛋白质被CapRel^SJ46等抗病毒系统识别时，病毒逃逸更加困难，因为任何单个逃逸突变都不会阻止免疫力的激活（图1）。

图1：CapRel^SJ46系统的作用模式图^[1]。

结论

这尽管人们通常认为细菌防御系统及其触发因素具有一一对应的关系，就像真核生物中的大多数PRR和PAMP一样，但这项工作表明，CapRel^SJ46系列可以直接同时（即在单次感染期间）检测来自同一噬菌体的两种不同的蛋白质（MCP 和Gp54^Bas11）。感应多种蛋白质可能为免疫系统提供至少三个优势：（1）对于产生多种触发因素的噬菌体，免疫系统可以提供比仅感应一种蛋白质更强的防御能力；（2）双重感应使噬菌体更难完全逃避防御，除非两个触发因素都发生突变；（3）感应多种噬菌体蛋白可能能够针对更广泛的噬菌体提供保护。

参考文献：

1.       Zhang T, Cepauskas A, Nadieina A, Thureau A, Coppieters 't Wallant K, Martens C, Lim DC, Garcia-Pino A, Laub MT. A bacterial immunity protein directly senses two disparate phage proteins. Nature. 2024 Oct 16. doi: 10.1038/s41586-024-08039-y. Epub ahead of print. PMID: 39415022.