Nature| 肠道微生物组的黑暗面：噬菌体的未解之谜

人类肠道是各种微生物的栖息地，其中包括大量对宿主健康至关重要的细菌。然而，肠道微生物组的另一个重要组成部分——病毒，尤其是噬菌体(bacteriophages)，却鲜少得到同等关注。噬菌体是一类专门感染细菌的病毒，最早于20世纪初被发现。它们是地球上最为丰富的生物实体，据估算，每克粪便中约含有10亿个噬菌体。尽管数量惊人，肠道中的病毒群（即病毒组，virome）却仍是一个未被充分探索的领域。

肠道微生物组的研究偏好与技术限制导致了对噬菌体的了解不足。研究人员对噬菌体的认识主要集中于那些感染有害细菌的噬菌体，这与利用它们来对抗病原体的兴趣有关——这一概念被称为噬菌体疗法(phage therapy)。相比之下，那些感染肠道无害共生菌的噬菌体则鲜有研究。

尽管DNA测序技术的进步增加了对双链DNA病毒的认知，但单链DNA和RNA噬菌体因设备限制和高昂的成本常常被忽视。许多噬菌体被认为只感染特定菌株的细菌，且仅凭基因序列难以确定特定噬菌体的功能。

2014年的一项研究中，DNA片段拼接技术揭示了crAss噬菌体(crAssphages)这一病毒家族，它们在人类肠道中极为丰富。然而，当crAss噬菌体的基因与已知微生物进行交叉比对时，匹配度却极低。这种生物在我们每个人的肠道中都有极高丰度，但我们对其40-50%的基因功能一无所知，我们称之为功能暗物质(functional dark matter)。

成功培养出噬菌体后，研究人员的观察结果有时会颠覆先前的预期。2018年，Hill报道了crAss噬菌体在肠杆菌(Bacteroides intestinalis)中的增殖。这一成果不仅使得通过电子显微镜描述病毒颗粒结构成为可能，也使团队能够研究噬菌体与宿主的相互作用。

在某些情况下，噬菌体与细菌的关系对人类健康不利。例如，志贺毒素(Shiga toxin)能够引发人类腹泻，这种毒素由某些大肠杆菌菌株中的噬菌体编码。另一方面，肠道中噬菌体与细菌之间的复杂关系也可能对人类健康有益。

随着研究人员对肠道噬菌体的理解不断深入，其对健康的影响也愈加清晰。测序研究揭示了健康人群与患病个体之间的噬菌体差异。噬菌体可能在触发IBD方面起到了重要作用。IBD是一种导致腹泻、腹痛和体重减轻的慢性病。

噬菌体作为治疗手段的潜力正在被探索。Hill建议，可以将益生菌与其特定噬菌体一起培养。使用噬菌体本身作为疗法的尝试也在进行中。将这些初步的发现转化为有效的治疗手段仍面临重大挑战，尤其是由于噬菌体在实验室中的研究难度依然很高。但许多研究人员决心继续努力。

参考文献：

Cook, R. et al. Phage 2, 214–223 (2021).

Shkoporov, A. N. et al. Cell Host Microbe 26, 527–541 (2019).

Dutilh, B. et al. Nature Commun. 5, 4498 (2014).

Nale, J. Y. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 60, 968–981 (2015).

Shkoporov, A. N. et al. Nature Commun. 9, 4781 (2018).

Bayfield, O. W. et al. Nature 617, 409–416 (2023).

Norman, J. M. et al. Cell 160, 447–460 (2015).

Adiliaghdam, F. et al. Sci. Immunol. 7, eabn6660 (2022).

Ott, S. J. et al. Gastroenterology 152, 799–811 (2017).

Ye, J. et al. Appl. Microbiol. Biotechnol. 108, 9 (2024).

Ritz, N. L. et al. Nature Microbiol. 9, 359–376 (2024).https://www.nature.com/articles/d41586-024-03532-w