幽门螺杆菌疫苗研发"破局"抗生素耐药困局！

胃癌防控"抗生素困局"——H. pylori感染的全球负担与疫苗开发紧迫性

幽门螺杆菌（H. pylori）是一种革兰阴性、螺旋形、微需氧的胃部定植菌，通过鞭毛运动穿透胃黏膜层，并分泌脲酶（Urease）中和胃酸以维持生存。其分泌的CagA和VacA等毒力因子可破坏胃黏膜屏障并诱发慢性炎症，使细菌能够在宿主免疫系统的监视下长期存活。全球范围内，H. pylori感染率极高，尤其在发展中国家，超过50%的成年人受感染。尽管初期感染可能无症状，但长期感染显著增加胃溃疡、十二指肠溃疡及胃癌风险，使H. pylori成为全球癌症负担的主要贡献者之一。

目前，H. pylori感染的治疗主要依赖抗生素联合抑酸药物的"三联疗法"或"四联疗法"。然而，随着抗生素耐药率的持续上升，这些治疗方案面临严峻挑战。此外，患者依从性、药物副作用及药物相互作用等因素也影响着治疗效果。与传统药物治疗不同，疫苗能够诱导持久的免疫应答，从源头预防感染发生，从而减少相关疾病的发病率，并降低对抗生素的依赖，减缓耐药性的进一步扩散。因此，开发有效的H. pylori疫苗不仅是个体防护的需要，更对全球公共卫生，特别是胃癌高发地区具有深远意义。

"多平台并进"技术突破：从灭活疫苗到mRNA的新兴范式转换

在H. pylori疫苗研发中（图1），传统平台与新兴技术正形成互补格局。灭活疫苗作为经典策略，利用灭活全菌作为抗原刺激免疫系统，安全性较高但免疫原性较弱，需佐剂增强效果。早期临床试验显示其可诱导抗体和细胞免疫应答，但随着研究深入，保护效力随时间下降的问题逐渐暴露——H. pylori的高度遗传变异性、表面抗原快速变异以及VacA、CagA等免疫抑制因子诱导的免疫耐受，使单一灭活疫苗难以维持长期免疫记忆。

图1. mRNA疫苗的运作机制

"黏膜免疫"递送创新：纳米颗粒、OMVs与舌下免疫的靶向策略

鉴于H. pylori主要定植于胃部，诱导胃肠道黏膜免疫成为疫苗效力的关键目标。新型递送平台和佐剂系统正致力于突破胃酸、蛋白酶降解及黏膜屏障等多重挑战。

在佐剂创新方面，全反式维甲酸（维生素A代谢产物）可上调外周树突状细胞表面CCR9表达，诱导T细胞和B细胞获得肠道归巢表型。研究人员将乳铁蛋白的稳定性与TLR9激动剂CpG结合，构建了模拟中性粒细胞颗粒的新型乳剂佐剂系统，负载H. pylori二价抗原后可显著刺激全身和黏膜抗体应答，并诱导混合Th1/Th17免疫反应。基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的颗粒系统可高效包裹抗原并靶向递送至关键免疫部位，实现抗原持续释放并有效激活树突状细胞和巨噬细胞。Tan等利用耐酸材料HP-55与PLGA构建的复合纳米颗粒，免疫小鼠后显著提高了抗原特异性抗体水平，诱导IgG2a/IgG1比值偏移，上调促炎细胞因子表达，并触发强烈的Th1/Th17型细胞免疫应答。此外，来源于乳酸菌细胞壁的革兰氏阳性增强基质（GEM）颗粒可激活宿主天然免疫通路，诱导CD4+ T细胞募集和S100A8表达，单独使用即可部分减少H. pylori定植。

关键发现

1、H. pylori的免疫逃逸机制（表面蛋白抗原变异、VacA/CagA免疫抑制因子分泌、外膜高度变异性）是传统疫苗保护效力下降和难以诱导长期免疫记忆的核心障碍。

2、重组蛋白疫苗通过口服或鼻内途径可诱导Th1/Th17反应和黏膜IgA，但单一抗原（如UreB）难以维持长期免疫记忆；多抗原组合（UreB+CagA+VacA等）是提升广谱保护效力的关键策略。

3、mRNA疫苗凭借快速设计、多价表达和无需病原体培养的优势展现潜力，但其在胃肠道诱导 robust 黏膜sIgA的能力有限，且长期保护效力在胃部免疫微环境中尚未充分验证。

未来展望与应用潜力

该领域存在四方面重要局限：其一，现有动物模型主要依赖C57BL/6小鼠感染SS1株，该小鼠适应株无法充分反映临床分离株的遗传多样性和毒力异质性，且小鼠病理表现轻微，T辅助细胞极化和慢性炎症信号与人类存在显著差异，可能导致疫苗效力的高估或低估；其二，H. pylori的免疫逃逸机制（抗原变异、免疫抑制因子、分子模拟诱导自身免疫风险）使疫苗难以诱导持久保护；其三，mRNA疫苗和新型递送平台的长期稳定性、储存条件及规模化生产成本尚未评估，直接影响产业化可行性；其四，临床试验设计面临挑战——H. pylori感染潜伏期长、呈慢性过程，评估疫苗效力需长期随访，且不同地区和免疫状态人群的应答差异要求多中心、广覆盖的临床试验设计。

值得一提的是，环凯生物动物细胞无血清培养基，专为动物疫苗生产场景研发，可有效规避传统含血清培养基的外源污染风险，减少批次差异。其良好的兼容性可适配多种纳米佐剂技术路线，助力提升疫苗生产效率与产品均一性，为养殖业健康发展筑牢防疫根基。

参考来源：Wang L, Li Z, Zhu H, et al. Bivalent foot-and-mouth disease virus mRNA vaccine induces well-balanced humoral and cellular immune responses[J]. Vaccine, 2026, 88: 128840. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2026.128840.