揭开HBsAg神秘面纱，解锁病毒新篇章

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球公共卫生领域面临的一项重大挑战，其高发病率和死亡率对全球健康构成了严重威胁。尽管已有预防性疫苗，但当前的治疗方法对病毒的清除仍然有限。HBV的复制周期复杂，涉及多种病毒颗粒的生成，包括具有感染性的Dane颗粒和大量非感染性的亚病毒颗粒（SVPs）。这些SVPs的数量远超Dane颗粒，甚至可达万倍以上，它们被认为在免疫耐受和慢性感染的持续中扮演了重要角色，作为诱饵分子干扰免疫系统的识别与清除。

HBV的病毒颗粒和亚病毒颗粒主要由表面抗原蛋白（HBsAg）和脂质组成，HBsAg是病毒包膜的主要成分，具有三种不同长度的异构体：S-HBsAg、M-HBsAg和L-HBsAg。这些异构体在病毒颗粒的组装和感染过程中发挥着不同的作用。特别是S-HBsAg，它是构成非感染性SVPs的主要成分，也是疫苗生产的主要抗原。尽管HBV的SVPs在病毒生命周期和疾病进展中具有重要意义，但其具体的分子结构和组装机制尚不完全清楚。因此，深入研究HBV SVPs的结构特征，对于理解病毒颗粒的组装机制、开发新型抗病毒药物以及优化疫苗设计具有重要意义。

2024年9月12日，上海科技大学/清华大学饶子和院士、上海科技大学王权教授联合中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员团队在国际顶尖学术期刊《Science》上发表了题为“Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles”的研究论文，该研究深入探究了HBV SVPs的内在对称性和结构灵活性，揭示了HBsAg如何组装成更高阶的结构，并与病毒衣壳相互作用形成病毒颗粒。

该研究首先利用重组表达技术制备了高纯度的S-HBsAg SVPs，并通过冷冻电镜技术解析了其三维结构。研究发现，HBV SVPs呈现出高度的内在对称性。具体来说，HBsAg分子在SVPs中呈现多种构象，这些构象在整体上呈现出D2或D4对称性的不同特征。这种内在对称性不仅为SVPs提供了稳定的结构基础，还为其在病毒感染和复制过程中的多种功能提供了可能。此外，该研究还揭示了HBsAg分子在SVPs中的组装过程具有高度的灵活性。这种灵活性不仅体现在分子间的相对位置和取向的多样性上，还表现在它们能够形成多种高阶组装体（如二聚体、三聚体及四聚体等）。这种灵活性不仅增强了颗粒的稳定性，还提高了其在不同环境条件下的适应性，这对于病毒的感染过程至关重要。值得一提的是，该研究进一步证实了HBsAg分子在SVPs中的混合拓扑结构。其中，不分HBsAg分子的preS区域位于膜的内侧（i-preS），而另一些则位于膜的外侧（e-preS）。这种混合拓扑结构不仅增加了SVPs的结构复杂性，还可能与其在病毒感染和复制过程中的多种功能密切相关。

总之，该研究通过冷冻电镜技术和结构生物学方法，深入解析了HBV亚病毒颗粒的内在对称性和灵活性。这不仅加深了我们对HBV病毒颗粒结构的认识，还为抗病毒药物的开发和疫苗设计提供了新的思路和靶点。同时，研究结果也为其他病毒颗粒的结构研究和感染机制探索提供了有益的参考和借鉴。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，我们有望进一步揭示HBV病毒颗粒的完整生命周期和感染机制，从而为乙型肝炎的预防和治疗贡献更多的科学力量。

近些年，吴清平院士团队也致力于HBV相关的研究，特别是在探索肠道微生物组介导的HBV治疗方面。目前已经成功构建了HBV感染人群肠道细菌的多组学数据库，这一数据库的建立为深入理解肠道菌群与肝脏内生菌在应对HBV感染中的相互作用机制提供了宝贵的资源。此外，还筛选获得了2株具备高效抑制HBV复制的乳酸菌，这一发现为开发新型HBV治疗方案提供了重要的科学依据。下一步，院士团队还将继续开发有效的复制或感染模型，为解析HBV的复制机制和抗病毒靶点提供有力工具，为早日达到慢乙肝治愈作出中国贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adp1453