新突破！Cell子刊揭示干预肠菌治疗肝炎新策略！

共生微生物及其代谢物在治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染方面具有巨大潜力。在该研究中，作者利用SPF小鼠报导了益生菌通过增强肠道稳态和激发肝内毒素IFN-γ⁺CD4⁺ T细胞免疫反应，显著促进HBsAg的下降并抑制HBV复制。研究表明，消耗CD4⁺ T细胞或阻断IFN-γ可消除益生菌介导的HBV抑制作用。益生菌衍生的亚精胺能够在肠道中蓄积并转运到肝脏，在肝脏中表现出抗HBV作用。从机制上说，亚精胺可通过自噬作用增强IFN-γ⁺CD4⁺ T的细胞免疫力。作者研究发现，HBV患者服用益生菌后发现，血清HBsAg有加速下降的趋势。综上所述，益生菌及其衍生的亚精胺可通过自噬作用增强的IFN-γ⁺CD4⁺ T细胞免疫促进HBV清除，凸显了益生菌和亚精胺在治愈HBV患者方面的巨大潜力。

据统计，全球约有2.96亿人感染乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV），HBV感染是肝硬化及肝癌的主要诱因。全球每年约有超过65万人死于HBV相关的终末期肝病，其中我国因乙型肝炎导致的肝病发病患者数量约占全球总数的30%，位居世界首位。2016年，世界卫生组织（WHO）提出了消除病毒性肝炎的目标——2030年将乙型肝炎发病率降低95%，死亡率降低65%。HBV患者治疗的理想效果是实现功能性治愈，即HBV DNA的持续抑制和血清乙肝表面抗原（HBsAg）的消失。然而，根治慢性乙肝感染是非常困难的，即使经过长期治疗，目前抗病毒药物对乙肝的治愈率仅有5%。先前研究表明，功能失调或耗竭的T细胞能够限制HBV清除的强度，恢复T细胞免疫是最有前途的功能性治愈策略。刺激T细胞共刺激分子OX40和阻断程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）协同促进 HBV特异性CD4⁺ T细胞的功能恢复，导致干扰素（IFN）-γ和白细胞介素21（IL-21）的产生，这对清除HBV至关重要。实现功能性治愈与HBV特异性CD4⁺ T细胞的强烈反应有关。因此，开发精确有效的治疗策略以恢复功能失调的T细胞免疫，对于功能性治愈HBV感染至关重要。

肝脏是协调HBV介导的免疫反应的唯一靶器官，由肠道微生物衍生的配体或代谢物通过肠-肝轴协调。研究表明，采用粪菌移植（FMT）进行抗病毒治疗可持续诱导HBeAg阳性患者HBeAg表达下降。共生微生物及其代谢物调节IL-22、IL-17A和IL-21的产生，以促进肠道免疫稳态。目前，益生菌促进HBV清除的分子和免疫机制尚不清楚，促进HBV清除的关键和特异性微生物或代谢物仍未确定。

2024年11月12日，山东大学齐鲁医学院马春红教授、李春阳副教授和梁晓红教授及其团队在Cell Reports Medicine在线发表题为“Probiotics and their metabolite spermidine enhance IFN-γ⁺CD4⁺ T cell immunity to inhibit hepatitis B virus”的研究性文章。该研究发现益生菌及其代谢物能够增强IFN-γ⁺CD4⁺ T细胞的免疫应答，进而促进机体对HBV的清除。

在该研究中，作者首先利用SPF级小鼠构建HBV感染模型，使用益生菌（BLE，包括长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌）干预肠道菌群，发现BLE能够通过调节肠道稳态并激活肝内IFN-γ⁺CD4⁺ T细胞的免疫应答，cong让促进HBsAg下降并抑制HBV复制。作者进一步利用GF小鼠感染模型和代谢组学，发现BLE能够在小鼠肠道中富集，与此同时，长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌产生的酸性环境促进了粪肠球菌亚精胺的产生，亚精胺经过血液循环至肝脏，在肝脏中积累，具有促进HBV清除的作用。作者进一步对上述发现的机制进行研究，发现亚精胺能够诱导自噬增强CD4⁺ T细胞分泌IFN-γ。作者进一步收集了HBV患者粪便并移植给SPF小鼠，发现补充BLE和亚精胺能够加速血清HBsAg下降。作者对HBV患者进行BLE联合抗病毒治疗，faian补充BLE能够显著降低长期抗病毒治疗患者血清中的HBsAg和HBeAg。

在该研究中，作者报导了临床研究中广泛使用的长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌等益生菌组合物能够促进SPF小鼠和GF小鼠肝脏中HBV的清除。作者发现从益生菌中提取的亚精胺可以运输到肝脏，并表现出与益生菌相似的抗HBV 作用。对上述发现的机制进一步解析发现，益生菌诱导的CD4⁺ T细胞的耗竭或阻断IFN-γ几乎能够完全抑HBV，亚精胺通过自噬激活了CD4⁺ T 细胞免疫。在接受抗病毒治疗的HBV患者中，益生菌显示出诱导血清HBsAg下降的潜力。该研究中，作者在使用BLE治疗的小鼠中尚未检测到肝损伤，表明益生菌疗法是治疗HBV感染的一种安全有效的干预策略。

参考文献：Tixiao W, Yuchen F, Siyu T, et al. Probiotics and their metabolite spermidine enhance IFN-γ⁺CD4⁺T cell immunity to inhibit hepatitis B virus. Cell Reports Medicine. Published online November 19, 2024. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101822