抗衰老？请交给肠道微生物！

人类从出生到死亡，肠道菌群的结构和功能在不断地变化，并受到包括饮食习惯、生活习惯、药物使用习惯、体育活动和社会地理环境等因素的影响。近年来研究人员发现，作为“第二基因组”的肠道微生物群，在宿主健康与衰老中扮演着不可或缺的角色。这些微生物群落不仅随着年龄发生动态变化，还通过代谢活动生成大量化学信号，影响宿主的生理状态。例如有益菌群来源代谢物（如：短链脂肪酸）在衰老疾病的发生过程中降低，伴随着有害菌群来源代谢物的含量增加（如：氧化三甲胺），并在一定程度上促进了疾病的发生。

相似地，随着年龄的增加，人群肠道菌群的核心物种丢失、多样性的降低会使得菌群之间的相互制约关系下降，有害菌的大量繁殖并产生大量的有害代谢物。这种增龄变化的代谢物可能是微生物影响衰老的途径之一，并可能是老年人群易发生衰老相关疾病的基础。尽管目前有少数研究证实了菌群影响衰老相关疾病的因果性，但大部分研究仍仅仅聚焦于宿主肠道菌群及其代谢物变化与衰老相关疾病的相关性而非因果。同时，增龄相关的菌群及其代谢物变化在正常生理状态下是否是一种促进衰老的因素仍远不清楚。

2025年1月10日，复旦大学基础医学院/国家老年疾病临床医学研究中心赵超课题组在《Nature Aging》期刊上发表了题为“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的研究论文，研究显示，随着年龄的增长肠道菌群会发现改变，老年人体内苯乙酸（PAA）及其代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的水平增加，而PAGln可驱动宿主细胞衰老，PAGln通过激活肾上腺素受体-AMPK信号传导诱导线粒体功能障碍和DNA损伤，启动了细胞衰老信号。

在这项研究中，研究人员通过代谢组分析发现，健康人群队列血浆中PAGln水平随着年龄的增长而增加。进一步分析发现，随着年龄的增长，人群肠道内PAGln生成相关酶α-酮异戊酸铁氧还蛋白氧化还原酶（VOR）相关基因簇的丰度增加。在中国和荷兰队列中，研究人员证实了VOR基因簇与年龄呈正相关的普适性特点。

研究人员进一步使用厌氧培养组学证明老年人群的粪便较年轻人具有更强的苯乙酸生产能力。增龄小鼠模型中也观察到了人群相似的结果，苯乙酰甘氨酸随年龄的增加，而这种年龄依赖的增加可被广谱抗生素的使用而消除，这证明了老年人肠道菌群携带更多参与PAA生产的基因，并表现出强大的生成PAA的能力。紧接着发现，PAGln可诱导体内外细胞衰老的发生。机制分析发现，PAGln可通过激活肾上腺素能受体-AMPK信号轴，诱导线粒体功能障碍和DNA损伤，增加了线粒体内超氧化物和细胞内ROS水平。

此外，阻断肾上腺素能受体和AMPK的磷酸化可缓解PAGln诱导的线粒体功能紊乱，并缓解PAGln诱导的DNA损伤。在体低剂量的卡维地洛阻滞可缓解PAGln诱导的体内细胞衰老的发生，这可能是阻断衰老的一个潜在干预靶点。

图1 肠道微生物与宿主共代谢物PAGln与年龄的关联

该研究首次揭示了PAGln作为肠道微生物与宿主共代谢物，推动宿主细胞衰老的分子机制，为开发基于肠道微生物和代谢物调控的抗衰老干预策略提供了新方向，为深入理解衰老机制和开发创新的抗衰老策略提供了重要启示。未来，调控肠道微生物群或将成为健康管理的重要手段之一。随着技术的进步，我们有望通过微生物组测序和代谢组学，实时监测个体的肠道微生物状态和代谢产物水平。借助益生菌、饮食调整或新型微生物疗法，精准调控肠道微生物组成，进而影响PAGln等关键代谢产物的生成，或将成为实现健康老龄化的有力工具。

参考文献：Yang H, Wang T, Qian C, Wang H, et al. Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence.  https://doi.org/10.1038/s43587-024-00795-w