肠道菌群-IPA 通路：间歇性禁食对血小板活性及血栓影响新机制

2025年2月，复旦大学附属中山医院葛均波院士、吴鸿谊、赵刚等人在 Life Metabolism 期刊发表了题为：“Intermittent fasting inhibits platelet activation and thrombosis through the intestinal metabolite indole-3-propionate ”的研究论文。该研究发现，间歇性禁食（IF）通过促进肠道菌群产生代谢物吲哚-3-丙酸（IPA），进而激活血小板 PXR相关信号通路，从而降低冠状动脉粥样硬化中的血小板活化和血栓形成风险。

1.    IF 抑制血小板活化与血栓形成

对 CAD 患者的研究显示，10 天的 IF 饮食显著抑制了血小板在 ADP 和胶原蛋白诱导下的聚集。在 ApoE - /- 小鼠模型中，同样观察到 IF 饮食可降低血小板聚集以及肠系膜小动脉损伤后的血栓形成。在大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中，IF 饮食的 ApoE - /- 小鼠梗死体积更小，神经功能缺损评分更低，表明 IF 在体内能够有效减轻血小板活化和动脉血栓形成。​

2.    IF 改变代谢物

IF 饮食小鼠血清中的代谢物与随意饮食（AL）小鼠存在显著差异。其中，IPA 在 IF 饮食小鼠血清中含量显著升高。进一步研究证实，IF 治疗可显著增加 CAD 患者血浆和细胞内的 IPA 水平，提示 IPA 可能是 IF 抑制血小板活化和血栓形成的关键代谢物。​

3.    IPA 直接抑制血小板活化

临床研究发现，CAD 患者血浆中 IPA 水平与血小板聚集率呈负相关。体外实验表明，在吲哚存在的情况下，生理浓度的 IPA 能够剂量依赖性地抑制人血小板在 ADP、凝血酶或胶原蛋白诱导下的聚集以及致密颗粒中 ATP 的释放。IPA 还能抑制整合素 αⅡbβ3 的活化、P - 选择素的释放、血小板在纤维蛋白原上的铺展以及血块收缩，直接证明了 IPA 在体外对人血小板活化具有抑制作用。​

4.    IPA 减轻体内血栓形成

野生型小鼠静脉注射 IPA 后，肠系膜小动脉中 FeCl3 诱导的血栓形成时间显著延长，且 IPA 的抗血栓效果与 5mg/kg 氯吡格雷相当，两者联合使用时抗血栓效果更佳，表明 IPA 在体内具有显著的抗血栓作用。​

IPA 通过 PXR 抑制血小板活化：研究发现，IPA 抑制血小板活化的作用依赖于 PXR。在 PXR 缺陷（PXR - /- ）的血小板中，IPA 的抑制作用显著减弱。IPA 能够浓度依赖性地抑制胶原蛋白刺激的人血小板以及凝血酶刺激的小鼠血小板中 Src、Lyn、Syk、LAT、PLCγ 和 PKC 的磷酸化，以及 Ca2 + 内流。阻断 PXR 相关信号通路的抑制剂可逆转 IPA 对血小板聚集的抑制作用，表明 PXR 相关信号通路参与了 IPA 对血小板活化的过程。​

5.    肠道菌群与血小板活化

肠道革兰氏阳性菌产孢梭菌（C. sporogenes）是生理状态下 IPA 的主要产生菌。给小鼠灌胃 C. sporogenes 后，小鼠肠道、血浆和血小板中的 IPA 水平升高，血小板聚集率降低，血栓形成时间延长，与直接灌胃 IPA 的效果一致。IF 饮食可增加小鼠肠道中 C. sporogenes 的丰度，而抗生素处理则会消除 IF 的抗血小板聚集作用，说明源自 C. sporogenes 的 IPA 可能介导了 IF 通过抑制血小板活化和血栓形成的有益作用。

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结论

这项研究成果意义重大，为溃疡性结肠炎的治疗开辟了新的路径。从基础研究角度来看，它加深了人们对肠道菌群、氧化还原稳态与溃疡性结肠炎之间关系的理解，为后续研究提供了重要的理论依据。从临床应用角度出发，虽然目前该成果还处于动物水平的临床前研究阶段，距离真正应用于临床治疗还有一段路要走，但 Se-FLac 仅由 FDA 批准的可口服成分干酪乳杆菌和硒组成，并且在小鼠和食蟹猴模型中已经证实了其安全性和有效性，这使得它具有巨大的临床转化潜力。未来，若能顺利通过临床试验，Se-FLac 有望成为治疗溃疡性结肠炎的有效药物，为众多患者减轻病痛折磨，带来新的希望。

参考文献: Qi Z, Zhou L, Dai S, et al. Intermittent fasting inhibits platelet activation and thrombosis through the intestinal metabolite indole-3-propionate[J]. Life Metabolism, 2025: loaf002. DOI：10.1093/lifemeta/loaf002