益生菌纳米信使出击！口服胞外囊泡双护肺肠，精准阻断流感炎症风暴

甲型流感病毒（IAV）是一种高度传染性的呼吸道病原体，可引起季节性流行和周期性大流行，导致严重的疾病负担，感染后可引起发热、咳嗽、喉咙痛、鼻塞、头痛、肌肉酸痛等全身症状，严重者可发展为肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等并发症，尤其在老年人、儿童、孕妇和免疫力低下的人群中，病情可能更为严重，包括每年300-500万人的严重疾病和30-50万人的死亡。益生菌在维持肠道微生态平衡和稳定方面发挥关键作用，其胞外囊泡（EVs）可能是机体免疫应答和抗炎作用的潜在介导物。

2024年12月3日，南方医科大学第十附属医院东莞呼吸与危重症医学研究所区彩文团队在Bioactive Materials上发表了题为：Oral probiotic extracellular vesicle therapy mitigates Influenza A Virus infection via blunting IL-17 signaling的研究论文。该研究为LrEV在流感治疗中的未来应用奠定了基础，并为miR-4239的抗炎作用提供了新的机制见解。

1. LrEVs在体内的分布及生物利用度

研究发现，口服的LrEVs能够分布到肝脏、肺和胃肠道。通过荧光标记和活体成像技术，观察到在小鼠体内，LrEVs可以被肠道吸收，并通过血液循环到达肺部等远处器官。连续7天口服给药后，LrEVs在肝脏、肺和胃肠道中均显示出较高的荧光强度，表明其在这三个器官中的生物利用度较高。

2. LrEVs对IAV感染的治疗效果

在致死性和次致死性IAV感染的小鼠模型中，LrEVs治疗显著降低了小鼠的死亡率，减轻了肺和肠道的炎症损伤，降低了病毒载量，并调节了促炎和抗炎细胞因子的水平。具体表现为：在致死性感染模型中，10 mg/kg/d剂量的LrEVs治疗组小鼠存活率为100%，显著高于未治疗组的0%；在次致死性感染模型中，LrEVs治疗组小鼠的肺和肠道组织病理学损伤明显减轻，病毒滴度显著降低。

3. LrEVs对微生物群和SCFAs的影响

LrEVs治疗调节了IAV感染小鼠肺和肠道的微生物群组成，并增加了这些器官中短链脂肪酸（SCFAs）的水平，有助于维持宿主的免疫稳态。16S rRNA基因测序结果显示，LrEVs治疗组小鼠的肺和肠道微生物群落结构更接近未感染的健康小鼠，且普氏菌门等有益菌门的相对丰度增加，变形菌门等潜在有害菌门的相对丰度降低。同时，LrEVs治疗显著提高了肺和肠道中丙酸、丁酸等SCFAs的浓度。

4.LrEVs对免疫细胞的调节作用

LrEVs通过抑制Th17细胞的分化和迁移，以及调节IL-17产生细胞（包括ILCs和γδ T细胞）的反应，减轻了炎症。具体表现为：LrEVs治疗减少了感染小鼠肺和肠道中Th17细胞的比例，降低了CCR6+ Th17细胞的迁移，并抑制了IL-17a的表达。此外，LrEVs还调节了ILCs亚群的频率，减少了IL-17+ ILC1s和IL-17+ ILC2s的比例，增加了IL-4+ ILC2s的比例，从而平衡了促炎和抗炎反应。

5. miR-4239的作用机制

研究发现LrEVs中的miR-4239是调节IL-17a表达的关键成分。miR-4239可通过直接靶向IL-17a的3'-UTR来抑制其表达，并在上皮细胞中发挥抗炎作用，影响IL-17产生细胞的免疫反应。双荧光素酶报告基因实验和荧光原位杂交实验均证实了miR-4239与IL-17a的直接相互作用及其在上皮细胞中的抗炎效应。

参考文献：Hongxia Zhou, Wenbo Huang, Jieting Li, Peier Chen, Lihan Shen, Wenjing Huang, Kailin Mai, Heyan Zou, Xueqin Shi, Yunceng Weng, Yuhua Liu, Zifeng Yang, Caiwen Ou,Oral probiotic extracellular vesicle therapy mitigates Influenza A Virus infection via blunting IL-17 signaling, Volume 45,2025,Pages 401-416,ISSN 2452-199X,https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.016.