ACE2脱落加剧脓毒症？科学家发现关键代谢物5-MTP的修复魔力

脓毒症是一种由宿主对感染的异常反应所引起的严重器官功能障碍综合征，目前仍然是重症监护病房（ICU）患者死亡的主要原因之一。近年来的研究表明，血管紧张素转换酶2（ACE2）在维持肠道屏障功能方面发挥着重要作用，然而其具体的作用机制尚未完全明确。与此同时，越来越多的证据表明，肠道微生物群及其代谢产物的改变可能会对肠道稳态产生影响，进而可能在调节脓毒症的病情进展中发挥潜在的重要作用。

2025年5月29日，南方医科大学南方医院急诊科李旭团队联合呼吸科、肾病科等多学科研究人员在《Microbiome》期刊发表题目为“ACE2 shedding exacerbates sepsis‑induced gut leak via loss of microbial metabolite 5‑methoxytryptophan”的研究性文章。该研究通过小鼠模型和代谢组学分析，探究ACE2 脱落对肠道屏障的影响及微生物代谢物的作用

主要结论：

1.    ACE2脱落加剧脓毒症诱导的肠道渗漏

在脓毒症中，血管紧张素转换酶2（ACE2）的脱落会削弱肠道屏障的完整性，导致肠道通透性增加。研究发现，与野生型小鼠相比，ACE2基因敲除（KO）小鼠在脓毒症后表现出更高的肠道通透性和死亡率。此外，ACE2的缺失还与肠道菌群组成的显著变化和保护性代谢产物（如5-甲氧色氨酸，5-MTP）的减少有关。这些结果表明，ACE2在维持肠道屏障功能方面发挥着保护作用，其脱落可能通过影响肠道菌群和代谢产物来加剧脓毒症诱导的肠道渗漏。

2.    5-MTP的补充改善肠道渗漏

研究还发现，5-MTP（5-甲氧基色氨酸）的补充能够显著改善脓毒症诱导的肠道渗漏。具体而言，向脓毒症小鼠补充5-MTP后，肠道通透性增加的状况得到了显著缓解，这主要是通过增强肠道上皮细胞的增殖和修复能力来实现的。此外，5-MTP的补充还激活了PI3K-AKT-WEE1信号通路，这一通路对于促进细胞周期的G2/M期转换至关重要，从而加速了肠道上皮细胞的修复过程。这一发现为脓毒症的治疗提供了新的思路，表明5-MTP可能作为一种潜在的治疗手段来改善脓毒症患者的肠道屏障功能。

3.    ACE2对肠道屏障功能的保护作用及临床相关性

研究发现，血管紧张素转换酶2（ACE2）在脓毒症期间对肠道屏障功能具有保护作用。ACE2的脱落会削弱肠道屏障的完整性，导致肠道通透性增加，从而加剧脓毒症诱导的肠道渗漏。在脓毒症小鼠模型中，ACE2基因敲除（KO）小鼠表现出更高的肠道通透性和死亡率，而ACE2过表达（OE）小鼠则显示出改善的生存率和肠道屏障功能。此外，ACE2的缺失还与肠道菌群组成的显著变化和保护性代谢产物（如5-甲氧色氨酸，5-MTP）的减少有关。

在临床样本分析中，研究发现脓毒症患者的血清中ACE2水平和脂多糖结合蛋白（LBP，肠道渗漏的指标）水平显著高于健康志愿者，且两者与序贯器官衰竭评估（SOFA）评分呈正相关。这表明肠道渗漏可能加速脓毒症的进展，而ACE2可能在维持肠道屏障完整性方面发挥重要作用。此外，另一项研究也指出，高血浆ACE2水平与脓毒症相关的器官功能障碍有关。这些发现提示，ACE2及其调节的代谢产物可能成为评估脓毒症严重程度和预后的潜在生物标志物，同时也为开发新的治疗策略提供了理论基础。

综上所述，该研究不仅揭示了ACE2在脓毒症中通过调节肠道菌群和代谢产物来维持肠道屏障功能的保护机制，还为开发针对脓毒症的新疗法提供了重要的科学依据。

参考文献：Gong, J., Lu, H., Li, Y. et al. ACE2 shedding exacerbates sepsis-induced gut leak via loss of microbial metabolite 5-methoxytryptophan. Microbiome 13, 136 (2025). https://doi.org/10.1186/s40168-025-02128-4.