“菲氏阿利斯特菌”登场：肠道共生菌如何破解实体瘤免疫耐药

近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）彻底改变了癌症治疗格局，但仅部分患者能从中获益。科学家一直在探索影响免疫治疗疗效的关键因素，而肠道菌群逐渐成为研究热点。2025年7月，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队在在《Cancer Cell》发表题为“Alistipes finegoldii augments the efficacy of immunotherapy against solid tumors”的研究文章，发现一种名为菲氏阿利斯特菌（Alistipes finegoldii）的肠道共生菌能显著增强免疫治疗对实体瘤（如结直肠癌、胃癌）的疗效，并揭示了其分子机制。这一发现为癌症精准免疫治疗提供了全新策略。

研究团队通过对200例接受PD-1抑制剂治疗的实体瘤患者的肠道菌群进行分析，发现：免疫治疗响应者（Responders）的肠道中，Alistipes finegoldii（A. finegoldii）的丰度显著高于无响应者（Non-responders）。在动物模型中，移植A. finegoldii的小鼠对PD-1抑制剂的敏感性大幅提高，肿瘤生长明显受抑制。进一步研究发现，A. finegoldii通过分泌一种膜蛋白LIPOAF发挥作用：LIPOAF结合树突状细胞（DCs）的TLR2受体，激活NF-κB信号通路，促进趋化因子CXCL16的释放。CXCL16招募CD8⁺ T细胞浸润肿瘤微环境，增强其对癌细胞的杀伤能力。在PD-1抑制剂存在的情况下，这一机制使免疫系统对肿瘤的清除效率大幅提升。在结直肠癌小鼠模型中，单独使用PD-1抑制剂仅使30%的小鼠肿瘤缩小。A. finegoldii+PD-1抑制剂联合治疗组的肿瘤控制率提升至70%，且小鼠的无进展生存期（PFS）延长3倍。类似效果也在胃癌和肝癌模型中得到验证。

在人类类器官-免疫共培养体系中，A. finegoldii上清亦显著提升肿瘤浸润T细胞杀伤活性达 3 倍。团队已构建 基因工程 A. finegoldii ΔpldA 突变株，可稳定高表达 LIPOAF，预计 2026 年进入Ⅰ期临床（NCT06543210）。LIPOAF 蛋白已完成 GMP 级发酵及皮下缓释剂型开发；在食蟹猴中未见明显毒性，最大耐受剂量 ≥50 mg/kg。针对粪便 A. finegoldii qPCR 定量及血清 CXCL16 ELISA 组合模型，预测免疫治疗响应的 AUC=0.87。

过去十年，免疫检查点抑制剂改写了实体瘤治疗格局，但 MSS 结直肠癌、胰腺癌等“冷肿瘤”应答率仍不足 5%。这项研究不仅揭示了Alistipes finegoldii增强免疫治疗的关键机制，也为临床提供了潜在的新型辅助治疗策略。未来，癌症治疗可能进入“精准菌群干预”时代，通过调整肠道微生物组成，大幅提高免疫治疗的成功率。

参考文献：Alistipes finegoldii augments the efficacy of immunotherapy against solid tumors.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.002