活体药丸问世：益生菌变身尿酸克星，肾损伤有救了

高尿酸血症（Hyperuricemia）是一种以血清尿酸（UA）水平升高为特征的普遍代谢紊乱，与痛风、代谢综合征、高血压、心血管疾病和慢性肾病等多种慢性疾病密切相关。人类由于缺乏尿酸氧化酶（UOX），无法有效降解尿酸，导致血清尿酸水平显著高于其他哺乳动物。传统的治疗方法包括抑制尿酸生成的别嘌呤醇、促进尿酸排泄的药物以及补充外源性尿酸氧化酶，但这些方法常伴有患者依从性差、副作用明显（如过敏反应、肝肾毒性）以及潜在耐药性问题。

近年来，利用工程化益生菌作为“活体药物”（living drugs）治疗代谢疾病的策略受到广泛关注。大约三分之一的尿酸通过肠道排泄，因此靶向肠道途径为高尿酸血症管理提供了新思路。尽管已有研究利用大肠杆菌Nissle 1917（EcN）表达尿酸氧化酶，但这些系统通常依赖组成型表达或外部诱导剂，无法动态响应体内尿酸水平的波动。

25年10月21日，华东师范大学管宁子和叶海峰研究员联合同济大学医学院附属第十人民医院陈海冰主任等人在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了一篇题为“Designer probiotic-based living drugs for uric acid homeostasis control in hyperuricemic mice and rats”的研究论文，该研究旨在开发一种能够感知尿酸浓度并动态表达尿酸氧化酶的工程益生菌系统，实现尿酸的肠道内降解，从而降低血清尿酸水平，缓解高尿酸相关肾损伤。

构建尿酸响应型生物传感器PULSE

将HucR特异性操作子序列插入组成型启动子中，构建了合成启动子P_HucR。在无尿酸条件下，HucR结合启动子抑制转录；当尿酸存在时，HucR与尿酸结合并发生构象变化，从启动子解离，启动下游基因表达。

为进一步提高传感器的灵敏度，引入了尿酸转运蛋白YgfU，促进尿酸进入细菌细胞。通过优化核糖体结合位点、启动子强度和操作子重复数目，最终构建出性能最优的PULSE系统，其在250 μM尿酸诱导下可实现高达25.9倍的基因表达上调。

构建三种尿酸降解工程菌株

将PULSE系统与来自黄曲霉的尿酸氧化酶基因结合，构建了三种不同表达形式的工程菌：PULSE_smUOX（细胞内表达尿酸氧化酶）；PULSE_LamB-smUOX（分泌型尿酸氧化酶）；PULSE_InakN-smUOX（细胞表面展示型尿酸氧化酶）。实验证实，这三种菌株均能在尿酸诱导下表达并有效降解尿酸，且在体外实验中表现出显著的尿酸降解能力。

在急性高尿酸小鼠模型中验证疗效

建立了急性高尿酸小鼠模型，并通过口服给予PULSE工程菌。结果显示，PULSE菌株能在小鼠肠道中响应尿酸浓度，动态表达报告基因或尿酸氧化酶；三种PULSE菌株均能显著降低血清尿酸水平，其中混合菌株效果最佳；肝脏尿酸氧化酶活性未受影响，说明尿酸降低主要源于肠道内的降解作用。

在慢性高尿酸大鼠模型中验证长期疗效与安全性

为进一步评估PULSE在更接近人类高尿酸血症模型中的效果，研究使用了尿酸氧化酶缺陷型大鼠，并构建了饮食诱导的慢性高尿酸模型。结果显示，单次口服PULSE可在8小时内显著降低血清尿酸，效果与别嘌呤醇相当；长期每日口服PULSE可维持血清尿酸在正常水平，并显著提高大鼠生存率；PULSE治疗还改善了肾脏尿酸转运蛋白表达、增强肠道屏障功能，并减轻了肾脏炎症、氧化应激和细胞凋亡。

安全性评估

组织病理学、血液生化指标和全血细胞计数分析显示，长期口服PULSE未引起器官损伤、炎症或肝功能异常，表明该工程菌具有良好的生物安全性。此外，PULSE菌株在肠道中仅短暂定植，不会迁移至其他组织，进一步降低了潜在风险。

结论

该研究成功开发了一种基于合成生物学的“智能”益生菌药物PULSE，能够感知体内尿酸水平并动态调节尿酸氧化酶的表达，从而实现尿酸的自主调控。PULSE系统在急性和慢性高尿酸动物模型中均表现出优异的尿酸降低效果，并能缓解高尿酸引起的肾脏损伤，具有良好的治疗潜力和安全性。此外，该平台具有高度可扩展性，可通过替换报告基因或酶系统，拓展至其他代谢性疾病的诊断与治疗。尽管目前仍存在质粒稳定性、氧气依赖等限制，未来通过基因组整合、优化缺氧适应性等策略，有望进一步推动其向临床应用转化。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102379