工程益生菌“一箭三雕”：为肝性脑病治疗打开新通路

肝性脑病的代谢紊乱是一个典型的“恶性循环”：肠道细菌和肠上皮谷氨酰胺酶产生大量氨 → 肝脏解毒能力下降 → 高氨血症 → 氨穿越血脑屏障 → 脑内谷氨酰胺积累、星形胶质细胞肿胀、神经信号异常 → 认知与行为障碍。与此同时，患者血清BCAA水平下降，芳香族氨基酸入脑增多，进一步加重神经递质失衡。现有疗法各有短板：乳果糖通过泻下和酸化肠道减少氨吸收，但依从性差；利福昔明广谱抗菌，却可能诱导耐药、破坏菌群；BCAA补充虽能改善症状，却无法降低死亡率，且其代谢产物谷氨酰胺仍可再生成氨。因此，同时降低氨、补充BCAA、抑制谷氨酰胺水解，成为更理想的治疗策略。

把肠道变成“代谢工厂”

研究团队首先筛选了14种共生益生菌，最终选择植物乳杆菌WCFS1作为底盘，因其基因组清晰、遗传操作工具成熟。他们构建了两株工程菌：

（1）Lp-NH3：整合来自乳酸乳球菌的ilvC、ilvD和枯草芽孢杆菌的bcd基因，并敲除竞争性代谢通路（BCAT、LDH、ALDC），过表达ilvBN和bcd，使菌株能直接利用氨和丙酮酸合成L-缬氨酸（BCAA代表）。

（2）Lp-Q：过表达谷氨酰胺酶glms1和谷氨酸“汇”proB，增强对L-谷氨酰胺的消耗，减少其向氨的转化。

两株菌均通过基因组整合表达异源基因，并经过质粒消除，不含抗生素抗性基因，符合FDA对活体生物治疗产品（LBP）的安全要求。

动物实验：降氨、调代谢、改善行为

研究在两种小鼠模型中验证了其疗效：

高氨饮食诱导的高氨血症模型：Lp-NH3使血清氨降低约3–4倍，并显著提升血清和脑内BCAA水平；Lp-NH3+Q联合治疗还降低了血清和脑内谷氨酰胺。

胆管结扎（BDL）肝性脑病模型：该模型更接近人类肝衰竭病理。Lp-NH3+Q联合治疗使血清氨降低约10倍，脑氨降低约6倍，效果优于临床药物利福昔明。

行为学测试显示，工程菌治疗显著改善了小鼠的焦虑样行为和短期记忆。其中，Lp-NH3+Q在开放场测试和高架零迷宫中的表现最佳，且Lp-NH3在治疗5天内即显著改善新物体识别记忆，起效速度优于利福昔明。

脑转录组：恢复神经信号、抑制炎症

BDL小鼠脑组织的RNA测序揭示，工程菌治疗不仅改变了代谢指标，还影响了大脑基因表达：

（1）恢复GPCR信号：多巴胺受体（Drd1/2/3）、血清素受体、阿片受体等表达回升，接近假手术组水平；

（2）正常化单胺能神经元信号：酪氨酸羟化酶、多巴胺转运体等关键基因表达恢复；

（3）减轻神经炎症：促炎因子Il17、Il1b及趋化因子表达下降。

相比之下，利福昔明主要抑制神经炎症，但对GPCR和神经元信号通路的恢复作用有限。Lp-NH3+Q则实现了更全面的转录组“复位”。

菌群保护与安全性：优于抗生素疗法

利福昔明虽有效，却显著降低了肠道菌群丰富度和多样性，减少了有益菌如Alistipes和Roseburia的丰度。而工程植物乳杆菌治疗组则保持了菌群多样性，Lp-NH3+Q甚至维持了Alistipes的丰度。

在为期28天的健康小鼠长期安全性试验中，Lp-NH3+Q未引起体重变化、血细胞异常或肝肾功能损伤。细菌主要存在于盲肠，少量在肠系膜淋巴结和肝脏中被免疫采样，未在脾脏或心脏检出。停药72小时内，工程菌即从粪便中清除，未持续定植。

这项研究首次展示了通过工程化共生菌同时靶向多个代谢节点来治疗肝性脑病的可行性。与现有疗法相比，Lp-NH3+Q不仅能更大幅降低血氨和脑氨、纠正BCAA和谷氨酰胺失衡，还能保护肠道菌群多样性，并在动物模型中改善行为与脑内神经信号。

研究者指出，未来仍需在更接近人类肝性脑病的慢性模型中评估长期疗效与安全性，并探索该平台是否可拓展至尿素循环障碍等其他高氨血症相关疾病。随着合成生物学与活体生物药监管框架的成熟，这类“可编程”的工程益生菌有望成为肠-肝-脑轴代谢干预的新一代治疗工具。

参考文献：Aggarwal N, Shen H, Lee LT, Zhou L, Zhu MT, Koh XQ, Ng AXY, Li M, Jumat NHB, Cheah WY, Li S, Saini M, Lee JWJ, Foo JL, Wun KS, Hwang IY, Ho CL, Lee YS, Dan YY, Chang MW. Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis. Cell. 2026 Jun 25;189(13):3950-3967.e12. doi: 10.1016/j.cell.2026.03.048. Epub 2026 Apr 24. PMID: 42034052.