微流体衍生的微颗粒与益生元和益生菌增强结肠炎的原位定植和免疫调节

　　肠道微生物群的紊乱与肥胖、糖尿病、炎症性肠病(IBD)和癌症的发病有关。益生菌疗法在医学研究中越来越流行，因为它在恢复免疫微环境与肠道微生物之间的平衡、抑制病原体定植和发挥有益作用方面具有惊人的优势。然而，口服益生菌受到恶劣的胃肠道环境损害和相对较低的定殖效率的低生物利用度的影响。最近，各种形式的脂质膜、表面矿化、纳米颗粒、聚合物和生物膜已经被开发出来以应对这些挑战。微流体衍生的智能给药系统已经得到了广泛的研究，利用微流控合成技术，将益生菌与益生元包封，形成粒径分布可控、制备稳定的微颗粒，然而，受限于微流控芯片的设计，微流控衍生微粒的大规模生产仍然具有挑战性。

　　最近发表在Nano Letters(IF=10.8)报道了一种EcN Nissle 1917和海藻酸钠、菊糖凝胶等益生元组成的新型协同给药系统，用于治疗炎症性肠病和结肠炎相关结直肠癌。

　　这种由益生元和益生菌组成的微流体衍生微粒(EcN@AN)具有胃肠道耐药性，可用于益生菌的按需输送和对结肠炎的免疫调节作用(图1) 。高通量微流控芯片解决了上述微流控衍生封装的局限性，并保证了EcN@AN微颗粒的大规模生产，以进一步在体内应用。在多种小鼠模型中评价EcN@AN的生物学行为。包封的益生菌具有AN的保护性“盔甲”，可以抵抗口服后的恶劣环境。一旦它们到达肠道，水凝胶网络在碱性环境下分解，被封装的益生菌被持续释放，进入对数生长阶段。“肠道芯片”证明，结肠保留菊糖凝胶增强了益生菌的原位定植。同时，协同口服饲粮多糖增加了产SCFA细菌的丰度和相关后生菌的产生。下游SCFA代谢物逆转M1-样极化，并对结肠炎发挥抗炎治疗作用。体内研究表明，EcN@AN的管理拮抗病原体，改善肠道炎症，并防止结肠炎相关结直肠癌(CAC)的进展。鉴于EcN@AN的制备是一种绿色、高效和低成本的方法，并且微流体衍生的制造可以促进大规模生产和随后的转化，我们的研究为生物医学应用中益生菌和益生元的高级协同输送提供了一个有前途的策略。

　　总之，本研究提供了一种简单、高效、通用的策略，通过高通量微流体技术将益生菌与功能性益生元包封，显著提高原位定殖和治疗性能。研究结果表明EcN@AN微粒子在抵抗恶劣环境和增强对抗原的竞争性增殖方面具有优势。得益于菊粉凝胶的结肠保留能力，EcN@AN显著提高了益生菌的原位定植，随后的益生元发酵显著提高了相应的后生菌水平。利用SCFAs的免疫调节作用，口服EcN@AN在恢复肠道屏障完整性、维持粘膜稳态和改变微生物干扰的同时，显示出令人满意的抗炎和肿瘤抑制效果。这些理想的治疗效果和良好的体内生物安全性使得益生菌和益生元微粒的协同递送具有治疗结肠炎的潜在临床转化作用。

　　图1. EcN@AN微颗粒的制备及结肠炎免疫调节的潜在机制。(A)大规模生产具有高通量微流体的EcN@ AN，胃肠道耐药，以及包封益生菌的按需递送。(B)结肠保留菊糖凝胶增强了EcN的原位定植，增加了有益微生物代谢物的水平，包括上调抗炎信号通路以改善结肠炎的SCFA。缩写:Alg，海藻酸钠;g蛋白偶联受体;HAT，组蛋白乙酰转移酶;HDAC，组蛋白去乙酰化酶;溶质载流子;TF，转录因子。

　　原文出处： https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c03580