通过饮食可以调控抗肿瘤免疫!

结直肠癌目前是全球第三常见的癌症类型，也是全球癌症死亡第二大原因，约半数患者会进展为晚期阶段，其死亡率不断上升。美国FDA已批准使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗CRC，包括PD-1抑制剂，然而超过85%具有pMMR/MSS特征的患者几乎无法从中受益。癌细胞具有高度的代谢状态，依赖外源性丝氨酸、甘氨酸及其他氨基酸来支持其发起、增殖、转移和抵抗。这一过程主要由厌氧糖酵解驱动，产生大量的乳酸，从而营造了一种免疫抑制的微环境。因此，深入研究肿瘤代谢物如乳酸、限制外部营养素如氨基酸在癌症进展中的功能和作用及其对肿瘤微环境的影响至关重要。然而，目前关于乳酸等肿瘤代谢物及限制氨基酸对肿瘤的作用机制尚未完全阐明。

2024年12月，四川大学华西医院马学磊/石虎兵团队联合术康集团雷震博士团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了题为“Dual Impacts of Serine/Glycine Free Diet in Enhancing Antitumor Immunity and Promoting Evasion via PD-L1 Lactylation”的研究论文，系统地阐述了外源性限制丝/甘氨酸饮食对结直肠癌抗瘤、免疫逃逸的动态影响。具体而言，限制丝/甘氨酸饮食通过重塑肿瘤微环境，调节肿瘤细胞表面MHC I表达，利于激活CD8+ T细胞，增强T细胞的增殖能力及细胞毒性，增强抗瘤能力。然而，在CD8+ T细胞与肿瘤细胞相互斗争的过程中，肿瘤细胞通过上调GCN5，促进其PD-L1发生乳酸化，减弱溶酶体对PD-L1的降解，从而上调肿瘤细胞表面PD-L1的水平，进而使肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的攻击。因此，阻断肿瘤细胞表面PD-L1与CD8+ T细胞表面PD-1的结合，有利于进一步增强剥夺丝/甘氨酸饮食的治疗效果。

鉴于肿瘤微环境（TME）是癌症发生、发展和免疫逃逸的重要因素，研究人员通过对-SG和Control饮食处理过的CT26皮下瘤进行单细胞测序（scRNA-seq）以及基因集富集分析（GSEA），揭示了-SG饮食重塑TME，激发更强的抗肿瘤免疫反应的潜力。并且通过清除单细胞测序发现的不同免疫细胞，发现CD8+T细胞是-SG饮食发挥抗肿瘤作用的关键细胞。具体表现为清除CD4+T、巨噬细胞后，肿瘤生长曲线、肿瘤质量与未清除组未发生明显改变，而清除CD8+T细胞后，肿瘤体积和质量显著增加。

为探索是否是其转运入CD8+T细胞内的丝/甘氨酸水平降低，影响CD8+T细胞的功能，将CD8+T细胞、敲低丝氨酸转运体SLC12A4的CD8+T细胞重新回入裸鼠，回输CD8+T细胞的抗肿瘤活性较回输敲低丝氨酸转运体SLC12A4的CD8+T细胞的抗瘤能力更强，提示-SG饮食依赖大量增加的CD8+T细胞增强抗瘤作用，同时，在一定程度上又可能削弱CD8+T细胞的功能。但整体而言，CD8+T细胞是-SG饮食抗肿瘤免疫的重要参与细胞。

进一步研究了-SG饮食是否对肿瘤细胞产生双向作用，发现-SG饮食会轻微上调肿瘤细胞表面MHC-I分子表达，提高抗原呈递能力；同时还显著增强了肿瘤局部T细胞受体（TCR）的多样性和克隆扩增能力，使得T细胞能够识别更多肿瘤抗原，增强其对肿瘤细胞的免疫攻击。然而，研究也发现，在CD8+T细胞的持续攻击下，肿瘤细胞上调了程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，实现肿瘤免疫逃逸。总的来说，尽管-SG饮食虽能显著增强抗瘤免疫，但其抗瘤效果可能受到PD-1/PD-L1通路的限制。

基于动物实验的研究结果，研究人员进一步开展了一项单臂、I期临床试验。在中期结果中，研究人员评估了28名晚期实体瘤患者，最终20名患者纳入进此项临床研究，接受-SG营养粉作为日常饮食。研究人员发现-SG饮食相关的不良事件是胃肠道反应，主要表现为腹泻，但可通过常规对症治疗得到控制。在完成每个周期的-SG治疗后，评估其对血常规、肝肾功、体重指数、患者生活质量等的影响，均显示该疗法具有良好的安全性，未见严重副作用。其次，初步疗效评估显示，部分患者肿瘤负荷减轻，循环免疫指标有所改善。这一临床试验为-SG饮食后续的转化研究、联合免疫治疗的临床应用奠定了基础。

综上，研究人员通过单细胞转录组分析及实验证实了-SG饮食在调控抗肿瘤免疫以及介导肿瘤免疫逃逸中的双重潜力，提出增效MSS结直肠癌PD-1抑制剂疗效的新策略，可为结直肠癌及其他实体瘤的综合治疗提供一个新思路。

参考文献：Tong et al., Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.019