肠菌抑癌新机制：长非编码RNA Snhg9成关键“靶心”

肠道微生物群落构成了人体内一个庞大而复杂的生态系统，与人体健康之间存在着千丝万缕的联系。近年来，随着微生物组学研究的不断深入，肠道微生物在多种疾病的发生、发展中的作用机制逐渐浮出水面，其中就包括结肠癌（CRC）。结肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。因此，深入探究结肠癌的发病机理，寻找有效的预防和治疗手段，一直是医学界研究的热点和难点。

长非编码RNA（lncRNA）是一类转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子。它们不像蛋白质编码基因那样具有明确的开放阅读框，但却在基因表达调控、细胞分化、疾病发生等多个生物过程中发挥着重要作用。近年来，越来越多的研究表明，lncRNA的异常表达与多种疾病的发生密切相关，包括癌症。有研究表明，肠道微生物可以通过调节宿主基因的表达来影响结肠癌的发展。其中，lncRNA作为基因表达调控的重要参与者，很可能成为肠道微生物影响结肠癌发展的关键媒介。Snhg9作为一种在多种癌症中异常表达的lncRNA，其生物学功能和作用机制一直是研究的热点。

2024年1月3日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院王宇浩研究员团队联合浙江大学医学院附属第二医院陈佳欣副研究员及浙江大学医学院附属邵逸夫医院宋章法教授在《Developmental Cell》上发表了题为“Gut microbiota protect against colorectal tumorigenesis through lncRNA Snhg9”的研究论文，该研究深入探究了肠道微生物如何通过调控lncRNA Snhg9的表达来影响结肠癌的发生发展。

该研究通过特定基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）构建了SNHG9敲除或过表达的小鼠模型，以深入探究SNHG9在结肠癌（CRC）发展中的具体作用。研究发现，在正常肠道环境中，SNHG9的表达受到肠道微生物的抑制。然而，在抗生素处理导致肠道微生物减少的情况下，SNHG9的表达显著上调，进而促进了CRC的发展。通过对比SNHG9敲除与过表达小鼠的CRC发展情况，进一步证实了SNHG9在CRC发展中的关键作用。研究还发现，在轻度结肠炎背景下，抗生素处理导致肠道微生物群落失衡，从而释放了对SNHG9的抑制作用，加速了CRC的进程。此外，研究者还发现特定肠道微生物种类（如某些益生菌）可能通过直接作用于肠道上皮细胞或调节免疫反应来间接影响SNHG9的表达。最后，通过RNA-蛋白质互作分析，研究者鉴定了SNHG9的直接靶标蛋白CCAR2，并发现SNHG9通过与CCAR2相互作用来调节癌细胞的增殖和迁移能力。进一步的研究还揭示了SNHG9在调控癌细胞代谢、逃避凋亡以及促进血管生成等方面的潜在机制。

总之，该研究深入探讨了SNHG9在肠道微生物调节下的CRC发展中的作用机制。研究结果表明，肠道微生物群落的改变通过调控SNHG9的表达进而影响CRC的发展，而SNHG9与CCAR2的相互作用在这一过程中发挥着关键作用。这些发现为理解CRC的发病机制提供了新的视角，并为未来的CRC预防和治疗策略提供了潜在的靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.12.013