tau蛋白的双面人生——阿尔茨海默病和疱疹病毒的新联系

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种全球范围内患病人数众多的神经退行性疾病，其特征性病理表现主要包括大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的累积、过度磷酸化的tau蛋白导致的神经纤维缠结以及神经炎症。患者自发病起，认知功能会逐渐衰退，严重影响生活质量。近年来，随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，感染、免疫反应和神经退行性病变之间存在着复杂的相互作用。其中，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）与阿尔茨海默病之间的关系尤为引人关注。

HSV-1是一种广泛存在于人类中的病毒，通常引起口腔、唇、眼、生殖器疱疹等疾病。然而，近年来的研究表明，HSV-1感染可能与多种神经系统疾病的发生发展有关，包括阿尔茨海默病。研究人员推测，HSV-1可能通过某种机制影响大脑中的tau蛋白，进而促进神经退行性病变的发生。tau蛋白作为一种在阿尔茨海默病中通常被视为有害蛋白的物质，其在疾病中的具体角色和作用机制仍需进一步深入探索。

2025年1月2日，匹兹堡大学的研究团队在《Cell Report》上发表了题为“Anti-herpetic tau preserves neurons via the cGAS-STING-TBK1 pathway in Alzheimer's disease”的研究论文，该研究深入探究HSV-1与阿尔茨海默病之间的关联，以及tau蛋白和cGAS-STING-TBK1通路在这一过程中的作用。

该研究在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑样本中发现了HSV-1相关蛋白与磷酸化tau蛋白的强烈共定位，这表明HSV-1感染可能与tau蛋白的异常磷酸化和神经纤维缠结有直接关系。在培养皿中的人脑微型模型中，研究人员发现HSV-1感染可调节大脑中tau蛋白的水平并调控其功能。这种调节似乎是一种保护机制，能够减少感染后人类神经元的死亡。然而，随着时间的推移，tau蛋白的过度磷酸化却会促进脑损伤。进一步的研究发现，HSV-1感染通过激活先天免疫cGAS-STING通路来调节tau蛋白的磷酸化。这一通路在HSV-1感染早期能够减少病毒蛋白的表达，增加神经元的存活率，从而发挥神经保护作用。然而，长期的HSV-1感染和tau蛋白的异常磷酸化可能导致该通路的持续激活，进而促进阿尔茨海默病的进展。最后，研究还揭示了tau蛋白在阿尔茨海默病中的双重作用。在HSV-1感染的早期阶段，tau蛋白可能作为大脑免疫防御的一部分，通过cGAS-STING-TBK1通路发挥神经保护作用。然而，后期tau蛋白的异常磷酸化却会促进脑损伤。

总之，该研究揭示了HSV-1感染、tau蛋白磷酸化以及先天免疫cGAS-STING-TBK1通路之间的复杂相互作用，为AD的发病机制提供了新的视角。该研究发现tau蛋白在HSV-1感染的早期阶段可能作为大脑免疫防御的一部分发挥作用，通过磷酸化响应病毒感染并激活先天免疫通路来保护神经元免受损伤。这一发现挑战了tau蛋白仅具有危害性的传统观点，并为针对感染和大脑免疫反应的新疗法奠定了基础。未来，可进一步探索HSV-1影响tau蛋白并导致AD的确切机制，测试针对病毒蛋白或精细调节大脑免疫反应的潜在治疗策略，并研究其他神经退行性疾病（如帕金森病和肌萎缩侧索硬化症）中是否涉及类似机制，以期开发出更有效的治疗方法来改善AD患者的预后和生活质量。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-023-01315-6