人类的肠道微生物被认为是一种代谢器官，对人类生物学的许多方面都有深远的影响，它还是人类健康的关键调节因子，与多种疾病如癌症、糖尿病和炎症性肠病等息息相关。而肠道微生物中有一部分细菌在适应肠道环境的要求下，除了利用饮食来源糖类的能力以外，还发展出以肠道粘蛋白为食的能力，这一特征代表了细菌对这一生态位的高度适应，在群落发展和稳定中发挥着关键作用。肠道粘蛋白是一种高度糖基化的蛋白质，由一个富含羟基氨基酸的中央多肽骨架（通常称为脯氨酸-苏氨酸-丝氨酸的 PTS 重复区）和 O-连接聚糖侧链和凝胶形成粘蛋白组成，富含 N 端和 C 端半胱氨酸的结构域覆盖每端，并促进链交联以形成复杂的粘蛋白网络。

多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaoarum正是肠道微生物中可以代谢肠道粘蛋白的一员，这得益于多糖利用位点(PULs)基因簇的扩展，使它能够高效地降解复杂聚糖。虽然几种单一的膳食聚糖诱导的PULs的作用机制已经被阐明，但对B. theta中异常高数量的黏蛋白诱导的PULs的研究明显滞后。最近，在Nature Communication上发表的研究A Bacteroides thetaiotaomicron genetic locus encodes activities consistent with mucin O-glycoprotein processing and N-acetylgalactosamine metabolism报道了B. theta BT4240-50 PUL编码的酶能够处理和代谢粘蛋白O-糖蛋白及其核心糖N -乙酰半乳糖胺（GalNAc），推进了黏膜表面糖蛋白代谢的新理解。

研究人员通过遗传、生化、结构及细胞生物学方法探究人类的肠道细菌B. theta PUL BT4240-50基因簇在处理和代谢粘蛋白O-糖蛋白及核心糖GalNAc中的作用。结果发现，PUL BT4240-50 编码一种关键的 GalNAc 激酶，该酶凭借磷酸化不同来源的GalNAc的能力，将PUL的代谢功能扩展到粘蛋白之外。他们还证明BT4240激酶是GalNAc代谢的关键酶，特异性磷酸化GalNAc，是B. theta唯一GalNAc激酶，缺失该酶的菌株无法利用GalNAc生长，且该激酶功能扩展至肝素等其他含GalNAc的糖类，说明该酶具有功能独特性。

随后，研究人员探究了PUL BT4240-50处理和代谢粘蛋白的分子机制。他们发现粘蛋白活性肽酶 BT4244-M60L切割粘蛋白肽链，CBM32结构域蛋白BT4244/4245通过识别末端半乳糖结合底物，而SusC/D转运蛋白将糖肽导入周质，由GH2和GH109水解释放Gal和GalNAc。BT4246 SusD-like蛋白晶体结构显示其通过末端半乳糖结合选择性识别糖肽，为拟杆菌靶向粘蛋白提供分子机制。

研究团队还发现，PUL BT4240-50缺失突变体在粘蛋白培养基中生长受阻，竞争实验证明其对GalNAc代谢至关重要，揭示该激酶是肠道微生物竞争性生存的关键代谢枢纽。携带这种PUL的拟杆菌在溃疡性结肠炎患者中丰度降低，说明其可能通过调控粘蛋白代谢影响免疫和炎症，在维持肠道稳态中发挥作用。

总体而言，这项研究通过对PUL BT4240-50的深入功能表征，揭示了B. theta在粘蛋白代谢中的复杂机制，特别是BT4240-50在GalNAc代谢、IgA1降解和肠道健康调节中的关键作用，这使它在肠道环境中获得竞争优势。研究说明肠道中复杂的粘膜-微生物群相互作用及其对健康和疾病的影响的进一步途径，为理解肠道微生物与宿主互作提供了新的视角。这些研究的发现不仅为新型益生菌开发提供参考，还指示PUL BT4240-50可能成为未来治疗IBD等肠道疾病的潜在靶点。

参考文献：Ndeh, D.A., Nakjang, S., Kwiatkowski, K.J. et al. A Bacteroides thetaiotaomicron genetic locus encodes activities consistent with mucin O-glycoprotein processing and N-acetylgalactosamine metabolism. Nat Commun 16, 3485 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58660-2.