限时进食，拯救肝脏！揭秘肠道菌群的神奇力量

脓毒症是一种由感染引起的全身性炎症反应综合征，会导致多器官功能障碍，其中肝脏损伤是独立的风险因素，与高死亡率密切相关。然而，目前针对脓毒症相关肝脏损伤的病理机制和治疗策略尚未完全阐明。时间限制型进食（Time-restricted feeding，TRF）是一种新兴的饮食干预方式，研究表明，TRF可以对抗饮食引起的肥胖、改善胰岛素敏感性和减少慢性炎症。然而，TRF对脓毒症相关肝脏损伤的作用及其具体机制尚不清楚。研究表明，肠道菌群与宿主健康密切相关，肠道菌群失调与脓毒症的发生发展密切相关，但肠道菌群及其代谢产物在脓毒症相关肝损伤中的具体作用机制仍未完全阐明。

2025年4月13日，南方医科大学南方医院刘克玄教授及其团队在Gut Microbes发表题为“Time-restricted feeding protects against septic liver injury by reshaping gut microbiota and metabolite 3-hydroxybutyrate”的研究性论文。该研究首次完整解析了限时进食-肠道菌群-肝脏代谢轴的跨器官保护机制，阐明了限时进食对脓毒性肝损伤的保护机制，并将3-HB确定为潜在的治疗靶点和预测性生物标志物。

图2 文献基本信息

在该研究中研究人员采用动物模型进行实验，将实验动物分为不同的饮食组，包括正常饮食组、时间限制性进食组等，并通过手术或注射病原体等方法诱导脓毒症模型，进而评估TRF对脓毒症肝损伤的影响。此外，该研究还使用了无菌小鼠、抗生素处理的小鼠和粪菌移植实验以验证肠道菌群在这一过程中的作用。

该研究的结果表明TRF通过重塑肠道菌群，显著减轻了脓毒症小鼠的肝损伤，提高脓毒症小鼠的生存率，降低血清内毒素水平，并减轻肝、肺、肾等多器官的损伤，进一步研究表明，TRF通过增加肠道中Lactobacillus murinus（L. murinus）的丰度来发挥保护作用。L. murinus是一种有益的肠道菌，能够通过调节宿主的代谢状态减轻炎症反应。这一发现为通过饮食干预改善脓毒症患者的预后提供了新的思路，表明TRF可能是一种简单且有效的预防和治疗策略。

图3 限时进食可减轻脓毒症损伤并改变肠道微生物群的组成和多样性

图4 TRF 通过重塑肠道微生物群，尤其是L. murinus来减轻败血症性肝损伤

此外，作者还发现L. murinus能够显著提高脓毒症小鼠血清中的3-HB水平，而3-HB是通过肝脏中的Hmgcs2（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2）合成的；即3-HB通过激活PI3K/AKT/mTOR/LPIN1信号通路，抑制了铁死亡（ferroptosis），从而减轻了脓毒症引起的肝损伤。铁死亡是一种依赖于铁的非凋亡细胞死亡方式，与脓毒症肝损伤密切相关。3-HB水平与脓毒症肝损伤的严重程度呈负相关，且具有预测价值。这一发现不仅揭示了3-HB作为潜在治疗靶点的可能性，还为临床诊断和预后评估提供了新的生物标志物。

图5 Lactobacillus murinus通过Hmgcs2酶促进3-HB合成，以减轻脓毒性肝损伤

图6 脓毒性肝损伤患者血清 3-HB 水平与肝损伤标志物的相关性分析

该研究通过转录组测序和分子对接实验发现3-HB能够直接与PI3K结合，并激活PI3K/AKT/mTOR/LPIN1信号通路。该通路的激活不仅抑制了铁死亡，还通过调节脂质代谢和抗氧化能力，减轻了脓毒症引起的炎症反应和氧化应激。这一发现为开发针对脓毒症肝损伤的新疗法提供了重要的分子靶点。通过调节PI3K/AKT/mTOR/LPIN1信号通路，可能为临床治疗脓毒症相关肝损伤提供新的策略，具有重要的转化医学价值。

图7 3-HB 激活PI3K/AKT/mTOR/LPIN1信号通路以防止脓毒性肝损伤

图8 3-HB 通过激活PI3K/AKT/mTOR/LPIN1通路抑制小鼠铁死亡

该研究旨在从肠道菌群的角度探讨TRF对脓毒性肝损伤的机制和影响。研究结果表明，活的L. murinus可以显着提高血清代谢物3-HB的水平并减轻败血症性肝损伤，而肝脏中3-HB合成的关键酶  的敲除抵消了这种保护作用。3-HB激活PI3K/AKT/mTOR/LPIN1信号通路，从而抑制肝细胞铁死亡，最终减少脓毒性肝损伤。本研究揭示了TRF对脓毒性肝损伤的保护机制，并将3-HB确定为潜在的治疗靶点和预测性生物标志物，为脓毒性肝损伤的临床治疗和诊断提供了新的途径。

这项研究为我们带来了诸多启示，它强调了肠道菌群在全身健康中的核心地位，即使是通过饮食时间的简单调整，也能对远隔器官产生深远影响。其次，时间限制性进食作为一种低成本、易操作的饮食干预方式，具有巨大的健康潜力，未来或许可以作为一种辅助手段用于预防或治疗脓毒症相关肝损伤。此外，该研究还提示我们，深入探索肠道菌群与宿主代谢之间的复杂相互作用，可能会带来更多突破性的医学发现。

参考文献：

Jing-Juan Hu, Fan Deng, Qi-Shun Sun, et al. Time-restricted feeding protects against septic liver injury by reshaping gut microbiota and metabolite 3-hydroxybutyrate. Gut Microbes.2025-04-13;17(1):2486515.doi:10.1080/19490976.2025.2486515.