新发现：白色念珠菌Ssy1感知肠道菌群肽聚糖驱动菌丝生长

白色念珠菌（Candida albicans）是人体常见的机会致病菌，导致全球每年超过1.5亿人的黏膜感染和20万人因侵袭性念珠菌病而死亡。白念珠菌菌丝生长是白念珠菌在宿主中致病的关键毒力性状，而肠道微生物来源的肽聚糖片段( PGNs )是白念珠菌菌丝生长的有效诱导剂。在临床中，抗生素β-内酰胺诱导的PGN风暴可能引起白色念珠菌侵袭性感染的风险增加。尽管已知PGNs可激活白色念珠菌胞内的腺苷酸环化酶Cyr1，但PGNs如何被感知和摄取的机制尚不清楚。

近日，新加坡南洋理工大学研究团队在Nature Communication 发表研究性文章Candida albicans Ssy1 is the extracellular sensor of gut microbiota-derived peptidoglycan fragments mediating invasive hyphal growth in the host，解析了白色念珠菌对PGNs的感知转运机制，发现跨膜蛋白Ssy1是PGNs的细胞表面传感器，颠覆了“PGNs需胞内激活Cyr1”传统观点，并发现抗真菌毒力干预的新靶点Ssy1。

在研究中，研究团队鉴定了C . albicans寡肽转运蛋白4 ( Opt4 )是负责将多种天然PGNs内化到真菌细胞中的主要转运蛋白。然而，与传统观点相反，构建7KO突变体后发现阻断PGNs的细胞摄取并不能阻止白念珠菌菌丝的生长，这表明细胞摄取并不是白念珠菌致病化的唯一必要条件。进一步发现白念珠菌细胞跨膜蛋白Ssy1是PGNs的胞外传感器。Ssy1的缺失（ssy1Δ/Δ）可以完全阻断PGN诱导的菌丝生长，对β -内酰胺诱导没有反应。Ssy1通过激活菌丝信号传导中的下游cAMP-PKA通路（而非MAPK）调控菌丝发育，且其N端300氨基酸和胞外环L78为关键功能域。随后他们构建小鼠模型，使用β-内酰胺类抗生素诱导肠道PGN风暴，观察野生型与ssy1Δ/Δ突变株在肠道定植、形态转变及系统性扩散中的差异，结果发现ssy1Δ/Δ突变体无法形成菌丝，滞留于肠道，无系统播散，而野生型菌株则侵袭多器官。综上所述，该研究本研究首次明确白色念珠菌通过Ssy1感知胞外PGNs，并激活cAMP-PKA通路诱导菌丝生长，不依赖于PGN的胞内摄取。这揭示了白色念珠菌在PGNs感知方面的“双通路”机制，包括由Ssy1介导细胞外感知和由Cyr1介导胞内信号放大，两者协同启动菌丝生长程序。

图 C. albicans Ssy1胞外感知PGNs的工作模式是PGN诱导菌丝生长所必需的

这项研究的结果刷新了我们对Ssy1的认知，它不仅是氨基酸感受器，还是一个多功能的微生物信号整合平台，可识别肠道微环境变化并驱动真菌适应性反应。而Opt4作为主要PGN转运蛋白，其功能与Ssy1感知系统并行但不耦合，体现了白色念珠菌灵活的PGN响应机制。这项研究不仅解释了白色念珠菌如何识别肠道PGNs并启动致病性转变的过程，还为开发靶向真菌感知系统的新型抗真菌感染的干预策略提供了坚实的理论与实验基础。Ssy1将是一个极具潜力的抗毒力靶点，阻断其PGN感知功能可有效抑制白色念珠菌在PGN风暴下的菌丝形成与系统性扩散，在不影响真菌基本生长或营养摄取的前提下降低致病力，有望减少传统抗真菌药物的耐药压力，适用于β-内酰胺相关侵袭性念珠菌感染的预防与治疗。

参考文献：Li, L., Adamson, C., Ng, E.W.L. et al. Candida albicans Ssy1 is the extracellular sensor of gut microbiota-derived peptidoglycan fragments mediating invasive hyphal growth in the host. Nat Commun 16, 6737 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62097-y